腫瘤免疫抑制開關——腫瘤來源的促紅細胞生成素
免疫檢查點阻斷（ICB，immune checkpoint blockade）治療對炎癥性（T細胞富集）腫瘤有效，然而多數(shù)患者腫瘤為非炎癥性（T細胞缺乏），ICB治療效果不好。非炎癥性腫瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）富含免疫抑制性巨噬細胞等，它們阻礙T細胞的啟動、激活和歸巢關鍵過程，以促進抗腫瘤免疫，但其機制尚不明確。
2025年4月25日，有研究團隊在《Science》期刊上發(fā)表了題為“Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity”的文章，該文章表明腫瘤細胞分泌的促紅細胞生成素（EPO）決定了腫瘤的免疫類型。腫瘤源性EPO通過與腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）上的同源受體EPOR相互作用，自主產(chǎn)生非炎癥性TME。EPO信號通過NRF2介導的血紅素耗竭促使TAMs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。由于增強的抗腫瘤T細胞免疫，去除腫瘤源性EPO或TAMs上的EPOR會導致炎癥性TME和腫瘤消退。因此，EPO/EPOR軸是抗腫瘤免疫的免疫抑制開關。
研究者首先開發(fā)了一系列自發(fā)腫瘤模型，每個模型都有一個明確的炎癥或非炎癥TME。如通過流體動力尾靜脈注射及CRISPR-Cas9技術構建了自發(fā)性肝細胞癌（HCC）小鼠模型，Trp53KO和PtenKO腫瘤表現(xiàn)出與非炎癥性腫瘤相關的特征，而這些腫瘤觀察到脾腫大和血漿EPO表達升高。接著通過sgRNA，誘導Trp53KO HCC腫瘤不生成EPO。發(fā)現(xiàn)EPO不表達后，腫瘤體積顯著減少，CD8+ T細胞顯著增加，中性粒細胞和單核細胞的減少，表明EPO在促進HCC非炎癥性腫瘤發(fā)展中起著關鍵作用。接著研究者使用了另一種腫瘤模型，將源自C57L的Hepa1-6 HCC細胞系原位植入C57BL/6小鼠體內(nèi)。之前的研究已表明由于T細胞免疫，Hepa1-6腫瘤生長14天，隨后會自發(fā)消退，幾乎一半小鼠的腫瘤會完全清除。但研究者發(fā)現(xiàn)過表達EPO的Hepa1-6腫瘤會繼續(xù)生長，白細胞總數(shù)減少，TME從富含T細胞向富含myeloid細胞的轉變。這些數(shù)據(jù)表明EPO在TME內(nèi)自主塑造免疫室，從而逃避T細胞介導的腫瘤攻擊。（見圖1）
圖1. 腫瘤分泌的EPO自主建立了非炎癥性腫瘤微環(huán)境
（圖片來源于《Science》雜志）
隨后研究者發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)性巨噬細胞（包括庫普弗細胞（KCs）和單核細胞來源的巨噬細胞（MDMs））是人和小鼠HCC中主要的EPOR+細胞群，這些巨噬細胞高表達VSIG4和HMOX1等分子，這些分子是維持肝內(nèi)耐受性和抗炎環(huán)境所必需的。EPO mRNA的過表達也與人HCC中較高的EPOR mRNA水平相關，且EPO過表達顯著增加KCs比例。（見圖2）
圖2. KCs和MDMs是HCC中主要的EPOR+細胞群
（圖片來源于《Science》雜志）
進一步研究結果表明EPO激活EPOR+巨噬細胞驅動非炎癥性腫瘤免疫型，且降低EPOR的表達水平會導致腫瘤消退，顯著延長非炎癥性腫瘤小鼠生存期。在Trp53KO腫瘤中，敲除巨噬細胞中的EPOR導致從非炎癥性HCC轉變?yōu)檠装Y性HCC。巨噬細胞中EPOR的敲除引發(fā)了T細胞介導的抗腫瘤免疫反應，早期激活和產(chǎn)生TNFa的CD8+ TEM細胞（Effector memory T cells，效應記憶T細胞）亞群擴大，在抗PD-1單藥治療無效的Trp53KO模型中，巨噬細胞中EPOR的敲除與抗PD-1的聯(lián)合治療產(chǎn)生了協(xié)同抗腫瘤作用，所有小鼠的腫瘤都完全消退。（見圖3）
圖3. 巨噬細胞中EPOR的敲除可促進抗腫瘤免疫并導致腫瘤消退
（圖片來源于《Science》雜志）
而后通過EPO過表達，EPOR敲除、RNA測序、TCGA數(shù)據(jù)庫中人HCC樣本的分析等，發(fā)現(xiàn)EPO通過EPOR將巨噬細胞轉化為免疫調(diào)節(jié)細胞，從而促進免疫抑制并阻礙抗腫瘤T細胞免疫?。且研究發(fā)現(xiàn)KEAP1-NRF2信號通路在EPO刺激的KCs中最豐富和重要，HMOX1（血紅素加氧酶1）是EPO刺激KCs中表達上調(diào)最顯著的基因。HMOX1是一種催化血紅素降解為鐵、一氧化碳和膽綠素的酶。血紅素對巨噬細胞產(chǎn)生促炎細胞因子和活性氧至關重要，但血紅素的消耗使巨噬細胞轉向抗炎表型。此外，EPO/EPOR激活也上調(diào)了KCs和MDMs中參與鐵循環(huán)和抗氧化劑產(chǎn)生的幾個基因，這些基因中的大多數(shù)是眾所周知的NRF2調(diào)控靶點，EPO/EPOR信號的缺失導致它們的表達水平顯著降低。NRF2 - / -小鼠中，過表達EPO的Hepa1-6不能逃脫T細胞免疫監(jiān)視，非炎癥性HCC進展得更慢，并且與CD8+ TEM細胞浸潤的增加有關。這些數(shù)據(jù)表明EPO/EPOR信號通過調(diào)節(jié)血紅素代謝和NRF2激活來調(diào)節(jié)HCC中巨噬細胞的極化和免疫抑制。（見圖4）
圖4. NRF2激活和血紅素消耗對EPO介導的免疫抑制至關重要
（圖片來源于《Science》雜志）
綜上，EPO/EPOR軸在巨噬細胞中發(fā)揮免疫抑制開關的作用，EPO/EPOR失活能啟動強大的抗腫瘤免疫反應，將非炎癥TME轉化為炎癥TME。這些發(fā)現(xiàn)表明EPO/EPOR軸是HCC的一個有希望的治療靶點。鑒于EPO高表達與各種實體腫瘤的不良預后相關，靶向該軸可能在其他腫瘤的治療中也有效。
圖5. 巨噬細胞中的EPO/EPOR信號通路形成了一種非炎癥性的腫瘤免疫類型
（圖片來源于《Science》雜志）
云克隆開發(fā)了與該研究相關的靶標產(chǎn)品，部分指標節(jié)選如下：
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