中和GDF-15可打破實(shí)體瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性
利用抗體阻斷免疫檢查點(diǎn)分子的癌癥免疫療法在多種癌癥中具有臨床活性，但反應(yīng)率有限，而且經(jīng)常腫瘤進(jìn)程還是會(huì)發(fā)展。為此，科學(xué)家一直在努力尋找進(jìn)一步增強(qiáng)抗PD-1/PD-L1療法作用的方法，其中一種思路是找到在腫瘤中促進(jìn)藥物耐受的分子，并對(duì)其進(jìn)行干預(yù)。腫瘤微環(huán)境中的可溶性的且能與細(xì)胞結(jié)合的因子對(duì)腫瘤免疫有負(fù)面影響，能夠抑制免疫反應(yīng)。有研究證明GDF-15（growth differentiation factor 15），TGF-β超家族的一員，能在許多癌癥類型中大量產(chǎn)生，在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)，可抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。在臨床前癌癥模型中，GDF-15阻斷可協(xié)同增強(qiáng)抗PD-1介導(dǎo)的抑制檢查點(diǎn)的效果。
2024年12月11日，有研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》期刊上發(fā)表了題為“Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours”的文章，在一項(xiàng)人體1-2a期研究中，對(duì)抗PD-1/抗PD-L1治療無(wú)效的晚期癌癥患者接受了visugromab（CTL-002）中和抗體（抗GDF-15抗體）與抗PD-1抗體nivolumab的聯(lián)合治療。研究發(fā)現(xiàn)，在一些非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌（UC）患者中，聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)了持久和深度的反應(yīng)，在篩選后確定GDF-15具有免疫抑制功能。治療后，細(xì)胞毒性T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)、增殖、interferon-γ（干擾素γ）相關(guān)信號(hào)和granzymeB（GZMB，顆粒酶B）表達(dá)水平升高。表明中和GDF-15有望克服癌癥對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制的耐藥性。
研究者首先開展了1期臨床實(shí)驗(yàn)，招募了25名腫瘤患者。采用“3+3”劑量遞增方案，患者首先接受了一定劑量的visugromab，一定時(shí)間后加入PD-1抑制劑nivolumab。1期臨床結(jié)果顯示，visugromab與nivolumab聯(lián)用不會(huì)引起嚴(yán)重的副作用，無(wú)劑量限制性毒性（DLT），并且聯(lián)合療法使用后，部分患者表現(xiàn)出顯著的臨床獲益，包括部分緩解（PR）和完全緩解（CR），在部分患者中觀察到T細(xì)胞的增殖活性更強(qiáng)，腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞數(shù)量增加，包括CD8+T細(xì)胞和CD3+GZMB+ 細(xì)胞毒性T細(xì)胞。（見圖1）
圖1. 1期臨床實(shí)驗(yàn)，visugromab聯(lián)合nivolumab使用
（圖片來(lái)源于《Nature》雜志）
為了確定受GDF-15影響的腫瘤類型，研究者進(jìn)行了綜合高通量泛癌癥免疫轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。從癌癥基因組圖譜（TCGA）中檢索了33種癌癥類型的臨床數(shù)據(jù)，包括大約10000個(gè)患者來(lái)源的腫瘤，詳細(xì)分析了GDF15在腫瘤和正常組織中的表達(dá)模式。在轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析的基礎(chǔ)上，研究者認(rèn)為NSCLC和UC是對(duì)GDF-15中和敏感的腫瘤類型，故而選擇了這兩種腫瘤類型進(jìn)行進(jìn)一步的2a期研究。（見圖2）
圖2. TCGA數(shù)據(jù)中GDF15與免疫特征抑制的相關(guān)性
（圖片來(lái)源于《Nature》雜志）
基于1期臨床得到的安全性結(jié)果，在2a期臨床中招募了27名NSCLC和27名UC患者參與實(shí)驗(yàn)，這些患者為抗PD-1/PD-L1治療耐藥或復(fù)發(fā)的晚期癌癥患者。在2a期臨床中，患者接受了visugromab和nivolumab聯(lián)合治療。在NSCLC和UC患者中，聯(lián)合治療的總體腫瘤緩解率（ORR）分別為19.0%和18.5%，顯著高于單一抗PD-1治療在此類患者中的ORR（0–5%）。（見圖3）
圖3. Visugromab和nivolumab聯(lián)合使用可誘導(dǎo)部分抗PD-1/PD-L1復(fù)發(fā)或耐藥性晚期NSCLC和UC的緩解
（圖片來(lái)源于《Nature》雜志）
由于在1期visugromab治療中觀察到T細(xì)胞密度增加，因此研究者進(jìn)行了進(jìn)一步深入的RNA分析，發(fā)現(xiàn)visugromab治療誘導(dǎo)了炎癥基因如CXCL9、CXCL10、CCL8、CCR5和IRF7的表達(dá)，且與干擾素和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的通路也被誘導(dǎo)了。進(jìn)一步研究結(jié)果表明具有干擾素-γ誘導(dǎo)作用的CXCL9/10的血清表達(dá)水平在治療后顯著升高。（見圖4）
圖4. 干擾素γ信號(hào)在部分抗PD-1和PD-L1復(fù)發(fā)或耐藥晚期癌癥中的誘導(dǎo)作用
（圖片來(lái)源于《Nature》雜志）
GDF-15通過抑制T細(xì)胞遷移和激活，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制作用。聯(lián)合療法提升了腫瘤內(nèi)部浸潤(rùn)T細(xì)胞的數(shù)量，如CD8+T細(xì)胞；PD-L1陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞占比開始發(fā)生下降；GZMB和干擾素-γ等關(guān)鍵免疫效應(yīng)因子的表達(dá)顯著增加；且腫瘤體積顯著減小甚至腫瘤完全緩解。相較于常規(guī)抗PD-1療法，聯(lián)合療法可以使患者的復(fù)發(fā)時(shí)間延后，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，使患者的腫瘤體積得到更有效地控制。靶向GDF-15的抗體與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，可能可以成為進(jìn)一步增強(qiáng)現(xiàn)有免疫療法效果的潛在策略。
云克隆開發(fā)了與該研究相關(guān)的靶標(biāo)產(chǎn)品，部分指標(biāo)節(jié)選如下：
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