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年齡是癌癥的一個主要危險因素，但衰老如何影響腫瘤仍不清楚。2024年9月，西奈山伊坎醫(yī)學院的研究團隊在《Science》發(fā)表題為“Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1?–driven emergency myelopoiesis”的研究。在這個研究中，研究人員確定了衰老免疫系統(tǒng)驅(qū)動癌癥進展，造血系統(tǒng)的老化增強了緊急的骨髓生成，導致腫瘤中髓系祖細胞樣細胞（MPs）的局部積累。IL-1?是促進衰老增強的急性髓系祖細胞樣細胞生成的關鍵驅(qū)動因素，它促進了衰老增強的緊急骨髓生成反應，在腫瘤發(fā)展早期使用抗IL-1α抗體阻斷不僅可以減緩肺腫瘤的生長，還可以使老年小鼠的緊急骨髓生成正?；?。研究還發(fā)現(xiàn)造血系統(tǒng)的衰老是通過下調(diào)與年齡相關的DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A）增強IL-1α的產(chǎn)生，在腫瘤發(fā)展的早期破壞IL-1R1信號，使骨髓生成正?；?，并減緩了肺、結腸和胰腺腫瘤的生長。闡明了衰老如何促進癌癥，并提供了可操作的治療策略。

1. 衰老肺組織肺泡巨噬細胞（AMs）損耗

為了探討年齡對肺癌發(fā)生發(fā)展的影響，研究人員用7周齡和72周齡小鼠作為研究對象，發(fā)現(xiàn)老年鼠肺泡細胞密度降低且血管滲透入肺實質(zhì)增加。隨后研究了肺衰老的指標并測量了參與免疫監(jiān)測的細胞，老年肺中的樹突狀細胞（DCs）和效應淋巴細胞（包括肺組織中NK細胞、血液中CD8⁺和CD4⁺ T細胞）顯著減少。由于肺功能的保存依賴于組織駐留的AMs，接下來選擇研究它們是如何受到衰老影響的。通過流式細胞術觀察到老年肺中AMs的絕對數(shù)量顯著下降，且AMs的下降主要是由于胚胎AMs的丟失，而成年單核細胞來源的AMs的數(shù)量沒有重大變化，這與對其他衰老組織中組織駐留巨噬細胞的類似分析一致，且老年鼠循環(huán)（外周血和骨髓）AMs伴隨損耗表明自我更新能力下降。這些數(shù)據(jù)表明，老年鼠AMs的自我更新能力較差，并在衰老過程中，穩(wěn)定狀態(tài)的骨髓生成不能重新填充隨著時間而失去的AMs。

圖1. 年齡與組織駐留的AMs的損耗有關

2. 老年鼠肺癌進展更快

假設當腫瘤發(fā)生過程中發(fā)生炎癥時，與年輕小鼠相比，老年鼠可能會產(chǎn)生更放大的緊急骨髓生成反應，并在腫瘤微環(huán)境（TME）中遭受更大的髓細胞負擔。為了驗證這一假設，首先觀察衰老如何塑造TME并影響肺腫瘤生長，研究人員使用的非小細胞肺癌（NSCLC）模型小鼠是基于肺中Kras^G12D/+ Trp53^-/- Rosa26^A3Bi Rag1^-/-細胞（KPARs）的移植和原位生長，該模型能夠?qū)ｉT評估宿主小鼠的衰老對腫瘤生長的影響。研究發(fā)現(xiàn)，老年鼠腫瘤生長更快，在腫瘤進展后期表現(xiàn)出更大的腫瘤負擔且生存率明顯降低。隨后設計了一種異體慢性骨髓移植（BMT）來分析衰老肺TME的免疫和非免疫生態(tài)系統(tǒng)對宿主肺癌生長的影響，在BMT移植8周后，小鼠接種KPARs，并在接種后10天和20天評估腫瘤負荷，結果發(fā)現(xiàn)，衰老的免疫系統(tǒng)加速了癌癥生長。更值得注意的是，讓免疫系統(tǒng)恢復年輕可以顯著降低衰老小鼠的癌癥生長，且具有年輕骨髓的老年小鼠的荷瘤肺中肺MPs、單核-巨噬細胞（mo-macs）和中性粒細胞（NeuP）數(shù)量減少。這些數(shù)據(jù)表明，造血功能的衰老足以通過增強腫瘤誘導的緊急骨髓生成來促進肺癌的進展，是肺癌進展的主要驅(qū)動力。

圖2. 衰老的造血功能是肺癌進展的主要驅(qū)動力

3. IL-1?特征定義了老年鼠荷瘤肺中的MPs

這些發(fā)現(xiàn)促使研究人員進一步表征年輕和老年鼠肺TME的免疫細胞，利用scRNAseq技術對來自年輕和老年鼠荷瘤肺組織分選的33,572個CD45⁺ 細胞進行分析，以構建肺TME的單細胞圖譜，結果表明骨髓細胞對老年鼠肺癌生長的促進作用。同時，研究人員還對肺MPs中的細胞群進行了鑒定分析，其包括了NeuP、粒細胞（GranuloP）和單核細胞祖細胞 （MonoP）。發(fā)現(xiàn)老年鼠肺MPs顯示出更多的未成熟特征，老年鼠肺腫瘤中的單核細胞也顯示出較少成熟的標志，這表明衰老可能促進了未成熟髓系細胞的積累。大部分的肺MPs是單核細胞，因此將研究重點縮小到MonoP，發(fā)現(xiàn)MonoP顯著增多，且表達更高水平的IL-1?，IL-1β在所有肺MPs和mo-macs中廣泛表達。通過ELISA進一步證實了在老年鼠的荷瘤肺中，IL-1?和IL-1β的蛋白水平均被顯著上調(diào)。

圖3. IL-1?特征定義了老年鼠荷瘤肺中的MPs

4. 阻斷IL-1?：IL-1R1信號通路可延緩肺癌的進展

研究人員對細胞群進行分析后發(fā)現(xiàn)肺腫瘤中肺MPs產(chǎn)生最多的IL-1?，而IL-1β則主要由NeuP產(chǎn)生，尤其是老年鼠IL-1?和IL-1β的增加比年輕鼠更為顯著，表明造血衰老提高了它們的產(chǎn)生?；谝陨蠑?shù)據(jù)，研究人員對IL-1?或IL-1β進行基于抗體的阻斷，并將其阻斷后的效果與IL-1R1拮抗劑（anakinra）進行比較，anakinra同時干擾IL-1?和IL-1β的信號傳導。在接種腫瘤細胞24小時后開始治療，IL-1?阻斷比IL-1β阻斷更能延遲肺癌進展，值得注意的是，兩者聯(lián)合使用在減少腫瘤生長方面表現(xiàn)出明顯的協(xié)同效應，這與anakinra治療效果相當，并且anakinra治療明顯提高了肺癌鼠的生存率。

圖4. 阻斷IL-1?：IL-1R1信號通路可延緩肺癌的進展

5. 在造血功能衰老過程中，DNMT3A的下降增強了IL-1?的產(chǎn)生

鑒于IL-1?的轉錄是肺組織中的MPs觸發(fā)的，研究人員嘗試研究在TME中肺MPs產(chǎn)生這種反應的原因，發(fā)現(xiàn)老年鼠單核細胞和骨髓祖細胞暴露于凋亡的腫瘤細胞碎片中比年輕鼠的這些細胞產(chǎn)生更高的IL-1?，這些數(shù)據(jù)說明細胞碎片可以誘導IL-1?的產(chǎn)生，造血衰老改變了單核細胞及MPs細胞內(nèi)在表型，使其易于產(chǎn)生更多的IL-1?。對來自年輕和年老鼠骨髓的造血干細胞（HSCs）的bulk RNA-seq分析以識別與衰老相關的轉錄差異，發(fā)現(xiàn)老年鼠HSCs中DNMT3A的表達顯著下降。并檢測了無癌、健康的年輕和老年人以及NSCLC患者血液循環(huán)造血干細胞和祖細胞（HSPC）中的DNMT3A水平，這些數(shù)據(jù)表明緊急造血功能的程度隨著年齡的增長而增加，并證實了與年齡相關的DNMT3A水平的下降，甚至在癌癥患者中也是如此。研究團隊在年輕和老年鼠的骨髓單核細胞上使用了一種高度特異性和有效的DNMT3A小分子抑制劑，觀察到用DNMT3A抑制劑處理和低劑量LPS刺激后，年輕和年老單核細胞的IL-1?和IL-1β的產(chǎn)生顯著增加，并且用DNMT3A抑制劑處理的年輕單核細胞產(chǎn)生的IL-1水平與未處理的年老單核細胞相當。

圖5. 髓系細胞的衰老導致DNMT3A缺失并促進IL-1?的表達

6. IL-1?可作為癌癥患者衰老和預后的標志物

接下來，研究團隊試圖探索肺癌的潛在治療相關性。PD-1阻斷仍然作為NSCLC的一線治療方式，發(fā)現(xiàn)anakinra聯(lián)合PD-1阻斷治療可以顯著提高腫瘤的清除率并顯著提高細胞毒CD8 T細胞的反應，通過scRNAseq鑒定的主要免疫細胞類型中，發(fā)現(xiàn)IL1?和IL1β mRNA在CD14單核細胞和mo-macs中檢測到最高的表達，與NSCLC患者的正常組織相比，IL1? mRNA mo-macs在原發(fā)性切除的腫瘤組織中顯著富集。這些數(shù)據(jù)支持了IL-1? mRNA作為一種與年齡相關的腫瘤、分子特征的研究。研究團隊采集了在癌癥診斷前三年的血液樣本，并比較了癌癥患者和吸煙、年齡匹配的對照組1000多種蛋白質(zhì)的豐度水平，發(fā)現(xiàn)IL-1?和IL-1β都預示著癌癥風險升高。

圖6. IL-1?可作為癌癥患者衰老和預后的標志物

云克隆開發(fā)了與該研究相關的靶標產(chǎn)品，部分靶標節(jié)選如下：