Nature:MMP8在壓力易感性和抑郁癥中有重要作用

與壓力相關(guān)的神經(jīng)精神疾病,如重度抑郁癥,在世界范圍內(nèi)具有很高的患病率和巨大的個體負擔。盡管對重度抑郁癥(MMD)有許多有效的治療方法,但超過三分之一的患者在使用現(xiàn)有的抗抑郁藥物或已建立的心理治療方法后,并沒有完全緩解。2024年2月,Nature雜志上發(fā)表了一篇題為“Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression”的文章,在這項研究中,研究者發(fā)現(xiàn) 基質(zhì)金屬蛋白酶8(MMP8)在MDD患者以及慢性社會失敗應(yīng)激(CSDS)后應(yīng)激易感小鼠的血清中表達增加。消耗MMP8可以防止壓力引起的社會回避行為以及多巴胺核(NAc)神經(jīng)生理學和細胞外空間的改變。MMP8可成為治療應(yīng)激相關(guān)神經(jīng)精神疾病的新靶點。


研究者采用CSDS范式進行小鼠心理社會壓力模型構(gòu)建,分為應(yīng)激易感小鼠(SUS),彈性小鼠(RES),無應(yīng)激對照小鼠(CON)。接著研究者對三組小鼠進行免疫細胞分析。發(fā)現(xiàn)CSDS導致SUS和RES小鼠血液中炎癥性Ly6Chi單核細胞和中性粒細胞增加,B細胞減少。與研究者在MDD患者血液中觀察到的白細胞增多現(xiàn)象一致。與CON小鼠相比,SUS小鼠的促炎Ly6Chi單核細胞特異性增加。RNA測序結(jié)果分析發(fā)現(xiàn),CSDS誘導的基因表達變化在Ly6Chi單核細胞中最為明顯?;虮倔w(GO)富集分析,與對照組相比,SUS小鼠中上調(diào)的基因參與生物學過程,如先天免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)以及細胞成分。綜上所述,CSDS增加了循環(huán)和大腦中的單核細胞數(shù)量,并在SUS小鼠中誘導了促炎轉(zhuǎn)錄特征。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了外周髓細胞在應(yīng)激相關(guān)疾病(如重度抑郁癥)中的作用,與一些臨床前研究和人體研究相符。(見圖1)


研究者使用全腦組織清除方法(iDISCO+)對炎性Ly6Chi單核細胞進行解剖定位。結(jié)果顯示單核細胞僅在SUS小鼠中增加,并且與社會互動(SI)比率呈負相關(guān),大腦邊緣區(qū)域的細胞計數(shù)與SI比率高度相關(guān),NAc中較高數(shù)量的單核細 胞與較高的社交回避行為相關(guān)。共聚焦顯微鏡顯示單核細胞附著在NAc的血管上。接著,研究者對CSDS后的腦轉(zhuǎn)運單核細胞進行了單細胞RNA測序,發(fā)現(xiàn)Ccr2rfp+單核細胞聚類結(jié)果顯示四個獨特聚類,炎癥相關(guān)基因表達上調(diào),如:編碼S100蛋白的基因,包括S100A6和S100A11,溶菌酶(Lyz1),以及膜聯(lián)蛋白(Anxa1Anxa2)?;騁O分析顯示,它們參與氧化還原過程(GO:0055114)、ECS (GO:0005615)和ECM (GO:0031012),而MMP8是ECS和ECM通路中富集程度最高的基因之一。這些數(shù)據(jù)表明,MMP8主要來源于中性粒細胞和單核細胞,與許多其他MMPs不同,MMP8不是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何細胞產(chǎn)生或分泌的,包括腦內(nèi)骨髓細胞。(見圖2)


研究者發(fā)現(xiàn)CSDS應(yīng)激誘導血漿中MMP8蛋白水平的增加,并且與SI比呈負相關(guān)。與健康人對照相比,MDD患者血清中MMP8濃度升高。CSDS后SUS小鼠NAc的MMP8增加,而PFC則沒有增加。研究人員通過眶后向應(yīng)激易感小鼠注射生物素化小鼠重組MMP8 (rMMP8),發(fā)現(xiàn)外周MMP8可以進入腦實質(zhì)。將生物素化的rMMP8反軌道注射到循環(huán)中,發(fā)現(xiàn)與注射非靶向載體的小鼠相比,Cldn5的敲除增加了腦實質(zhì)中生物素化rMMP8的水平。研究人員使用CSDS后小鼠NAc和PFC組織切片的透射電鏡成像來評估ECS的百分比,發(fā)現(xiàn)與非應(yīng)激對照組相比,SUS小鼠NAc中ECS體積分數(shù)增加,而PFC中沒有觀察到任何組間差異。在同一只小鼠中,NAc的ECS體積分數(shù)與外周MMP8呈正相關(guān)。(見圖3)


為了確定MMP8是否與壓力誘發(fā)的社交回避有因果關(guān)系。研究者測試了腹腔注射rMMP8與亞閾值社會壓力聯(lián)合是否會促進應(yīng)激易感性。發(fā)現(xiàn)與未應(yīng)激小鼠相比,rMMP8和亞閾值應(yīng)激組合導致SI比更低。通過使用社會條件位置偏好(sCPP)測試對具有非威脅性的同性幼鼠進行測試,以測試rMMP8是否也改變了社會偏好,接受rMMP8的小鼠對同性幼鼠的社會偏好減弱。研究人員構(gòu)建了特異性缺乏MMP8的嵌合小鼠,發(fā)現(xiàn)MMP8?/?→WT小鼠血液中MMP8完全耗盡,移植了MMP8?/?小鼠造血干細胞的小鼠在CSDS后對CD-1小鼠的社交回避較少。研究者評估了MMP8是否與ECS和NAc神經(jīng)生理學的變化有關(guān),使用透射電鏡評估應(yīng)激小鼠NAc和PFC中的ECS體積。發(fā)現(xiàn)與WT→WT小鼠相比,MMP8?/?→WT小鼠NAc中的ECS減少。對cKO和野生型小鼠NAc的中棘神經(jīng)元(MSNs)進行了離體全細胞膜片鉗記錄。MMP8敲除減少了應(yīng)激誘導的神經(jīng)元興奮性增加和自發(fā)EPSC頻率。(見圖4)


總的來說,這些發(fā)現(xiàn)說明應(yīng)激誘導的外周MMP8增加導致NAc的ECS改變,MMP8耗竭阻止了CSDS后的社會回避行為,這些數(shù)據(jù)為神經(jīng)免疫機制在神經(jīng)精神疾病中的新興作用提供了重要的見解。

云克隆開發(fā)了上述研究中涉及的相關(guān)指標的蛋白、抗體、ELISA試劑盒等產(chǎn)品以助力腫瘤治療相關(guān)研究,部分指標節(jié)選如下,供參考。

指標名

核心貨號

指標名

核心貨號

MMP8

A103

CD4

B167

MMP9

A553

CD19

B873

MMP12

A402

CD31

A363

MMP2

A100

CD32

B579

MMP3

A101

CD38

A752

AQP4

A582

CD45

B030

IgD

B941

CD11b

B685


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