鐵死亡與心血管疾病的關(guān)聯(lián)

鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的新型調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。越來越多的證據(jù)表明鐵死亡在許多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。近年來,通過研究心血管疾病的多種模型中鐵死亡調(diào)控涉及的主要代謝途徑(圖1)包括鐵代謝、谷胱甘肽(GSH)代謝以及脂質(zhì)代謝,發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)其代謝途徑可調(diào)控心肌細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生和執(zhí)行,合理調(diào)控可有助于改善心血管疾病,靶向鐵死亡代謝途徑的調(diào)控有可能成為心血管疾病的新的治療方向。下面從這幾個(gè)方面看看鐵死亡與心血管疾病的關(guān)聯(lián)。

圖1. 鐵死亡相關(guān)代謝通路。

(圖片來自《Nature Reviews Cardiology》)

 

Part 1 鐵代謝

鐵是一種存在于幾乎所有生命形式中的必需微量元素,對(duì)細(xì)胞的生存至關(guān)重要,但鐵過載或缺乏都會(huì)致病。在人類中,缺鐵是最常見的營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)疾病,鐵缺乏癥是心衰患者的常見合并癥。然而原發(fā)和繼發(fā)性的鐵過載都會(huì)通過氧化損傷導(dǎo)致心臟病,研究發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞中鐵死亡也受鐵代謝途徑的調(diào)節(jié),該途徑涉及鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存和利用。

心肌細(xì)胞中通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFR1)結(jié)合的二鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)的內(nèi)吞作用來吸收鐵。為了維持細(xì)胞質(zhì)中的鐵水平,三價(jià)鐵可以從內(nèi)溶酶體中的TF釋放,并在前列腺六跨膜表皮抗原3(STEAP3)介導(dǎo)下還原成二價(jià)鐵,后通過人自然抗性相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白2(NRAMP2)輸出到細(xì)胞質(zhì)。過量的鐵要么與重肽鐵蛋白(FTH)結(jié)合,要么由膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FPN)輸出,F(xiàn)PN是脊椎動(dòng)物細(xì)胞中唯一已知的鐵轉(zhuǎn)出通道。此外,鐵可以通過核受體共激活因子4(NCOA4)介導(dǎo)的鐵蛋白自噬降解從FTH釋放,這一過程被稱為鐵蛋白吞噬。鐵調(diào)素(HEPC)是一種主要在肝臟中合成的肽激素,通過E3泛素蛋白連接酶(RNF217)介導(dǎo)的腸道和脾臟中的泛素化抑制FPN,從而分別調(diào)節(jié)鐵吸收和鐵循環(huán)。(圖2)

圖2. 心臟鐵代謝調(diào)節(jié)鐵死亡

(圖片來自《Nature Reviews Cardiology》)

 

機(jī)體通過鐵代謝維持鐵穩(wěn)態(tài),這對(duì)于維持正常的心臟功能至關(guān)重要。越來越多的證據(jù)表明,鐵失衡是許多心血管疾病亞型的共同特征。TFR1基因敲除的小鼠會(huì)罹患嚴(yán)重的心肌病,伴有心臟缺鐵,并在生命的第二周死亡。FTH基因的心臟特異性缺失會(huì)導(dǎo)致心臟中的鐵失調(diào)和氧化應(yīng)激增加,從而導(dǎo)致鐵過載誘導(dǎo)的心臟組織損傷。在早期心肌細(xì)胞特異性缺失編碼FPN基因的小鼠中觀察到心肌細(xì)胞鐵死亡、心臟功能受損和壽命的縮短。心肌細(xì)胞中特異性HEPC的缺失會(huì)促使心臟缺鐵從而導(dǎo)致致命的心肌病。

 

Part 2 谷胱甘肽代謝

谷胱甘肽(GSH),具有抗氧化作用,可通過減少氧化應(yīng)激以促進(jìn)機(jī)體維持正常的心血管功能。在一項(xiàng)基于日本人群的研究中,發(fā)現(xiàn)所有心臟病患者的血漿GSH水平均顯著低于健康對(duì)照組。在隨后的一項(xiàng)研究中,無癥狀和有癥狀的心臟病患者的血液中GSH水平分別降低了21%和40%。

在正常情況下,GSH作為一種強(qiáng)還原分子,主要用于減少細(xì)胞代謝過程中產(chǎn)生的有害脂質(zhì)氫過氧化物(LOOH)。目前,調(diào)節(jié)GSH代謝途徑的關(guān)鍵在于半胱氨酸(Cys)和谷胱甘肽過氧化酶4(GPX4)。這是因?yàn)橥ㄟ^阻斷Cys攝取或直接抑制GPX4來抑制GSH合成會(huì)導(dǎo)致鐵介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的形成和積累,促進(jìn)心肌細(xì)胞鐵死亡。

GSH是由谷氨酸(Glu),半胱氨酸(Cys)和甘氨酸(Gly)組成的三肽。在這些氨基酸中,Cys是GSH合成的限速前體。大多數(shù)細(xì)胞從谷氨酸/胱氨酸反轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)XC?(也被稱為xCT)攝取細(xì)胞外Cys,該系統(tǒng)由溶質(zhì)載體家族3成員2(SLC3A2)和溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A11)組成。 xCT以 1:1 的比例轉(zhuǎn)出細(xì)胞內(nèi)Glu和轉(zhuǎn)入細(xì)胞外胱氨酸(Cys-Cys);然后通過消耗NADPH的還原反應(yīng)將新導(dǎo)入胞質(zhì)溶膠中的Cys-Cys轉(zhuǎn)化為Cys。在心肌細(xì)胞中選擇性過表達(dá)SLC7A11會(huì)增加細(xì)胞GSH水平并防止心臟鐵死亡,這首次證明了SLC7A11在心臟中具有抗鐵死亡作用。此外,敲除SLC7A11會(huì)加重小鼠的心臟肥大和功能障礙,這兩種情況都可以通過抑制鐵死亡來逆轉(zhuǎn)。

盡管缺乏直接證據(jù)表明鐵死亡與人類心臟病有關(guān),但在鐵死亡代謝中相關(guān)基因(如SLC7A11和GPX4)改造的心肌細(xì)胞特異性動(dòng)物疾病模型中,關(guān)于鐵死亡誘導(dǎo)劑或抑制劑的研究提供了令人信服的前臨床證據(jù),證明GSH代謝對(duì)心臟鐵死亡具有保護(hù)作用。

 

Part 3 脂質(zhì)代謝

由于心臟對(duì)能量的需求非常高,特別容易受到氧化損傷,脂質(zhì)過氧化是ROS誘導(dǎo)的心臟損傷的重要原因。心臟組織具有幾種內(nèi)源性ROS的潛在來源,包括線粒體電子傳遞鏈(ETC)、NADPH氧化酶(NOX)、黃嘌呤氧化還原酶(XDH)、一氧化氮合酶(NOS)和細(xì)胞色素P450(CYP450)。此外,一些外源性因素和化學(xué)物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致氧化損傷。源自含有PUFA的膜磷脂氧化的脂質(zhì)過氧化物的積累表明,抗氧化系統(tǒng)不能總是有效地平衡ROS的產(chǎn)生。脂質(zhì)過氧化是心臟氧化應(yīng)激最明顯的表現(xiàn)之一。親電反應(yīng)性醛,如丙二醛(MDA)、4-羥基己烯醛和4-羥基壬烯醛,是PUFA氧化的主要終產(chǎn)物,常用作脂質(zhì)過氧化的標(biāo)記物。在一項(xiàng)為期一年的隨訪研究中,發(fā)現(xiàn)血清MDA水平高是慢性心力衰竭患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素和綜合臨床終點(diǎn)。這些結(jié)果與之前的研究結(jié)果一致,并支持脂質(zhì)過氧化在心臟病的發(fā)展和嚴(yán)重程度中都有作用的假設(shè)。值得注意的是,脂質(zhì)過氧化通過破壞細(xì)胞膜來驅(qū)動(dòng)細(xì)胞鐵死亡。脂質(zhì)過氧化物的清除可以保護(hù)心肌細(xì)胞免受脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的膜結(jié)構(gòu)損傷,并抑制鐵死亡。

 

云克隆可提供上述研究中涉及到的心肌肥厚(CH)動(dòng)物模型。

模型展示


心肌肥厚(CH)大鼠模型

        https://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Cardiac-Hypertrophy-(CH)-DSI548Ra01.html

心肌肥厚(CH)小鼠模型

https://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Cardiac-Hypertrophy-(CH)-DSI548Mu02.html

云克隆還開發(fā)了上述研究中涉及到的相關(guān)靶標(biāo)產(chǎn)品的蛋白、抗體以及試劑盒產(chǎn)品。靶標(biāo)及核心貨號(hào)如下,供參考。

指標(biāo)名

核心貨號(hào)

指標(biāo)名

核心貨號(hào)

指標(biāo)名

核心貨號(hào)

GSH

A294

TFR1

B171

TF

C036

NRAMP2

E426

FTH

D021

FPN

C489

HEPC

B979

Cys

S106

GPX4

C994

Glu

S122

Gly

S117

SLC3A2

E348

SLC7A11

E410

XDH

C608

MDA

A597

NOX1

A554

NOX2

D308

NOX3

A779

NOX4

B924

NOX5

A555

NOS1

A815

NOS2

A837

NOS3

A868




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