肺炎來襲，多吃西藍(lán)花有助于預(yù)防肺部感染
近期，流感病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原體等呼吸道病毒導(dǎo)致的呼吸道疾病在全國多省市呈蔓延趨勢。世界衛(wèi)生組織也對此事表示關(guān)注，并于11月22日正式要求中國衛(wèi)生當(dāng)局提供有關(guān)呼吸道疾病和兒童肺炎聚集病例的詳細(xì)信息。11月27日，《Nature》雜志也發(fā)文報道了中國此輪兒童肺炎的流行情況，并對肺炎流行背后的原因進(jìn)行了討論。冬季是呼吸道疾病的高發(fā)季節(jié)，加強(qiáng)個人衛(wèi)生、開窗通風(fēng)等日常防護(hù)措施均可有效降低肺部感染等呼吸道疾病的發(fā)生風(fēng)險。除了日常防護(hù)之外，多攝入某些蔬菜是否能預(yù)防肺部感染呢？答案是肯定的。近期一篇發(fā)表在《Nature》上的文章為我們提供了科學(xué)依據(jù)。2023年8月16日，英國弗朗西斯·克里克研究所在《Nature》上發(fā)表了題名為“Endothelial AHR activity prevents lung barrier disruption inviral infection”的文章，揭示蘿卜、西藍(lán)花等十字花科的蔬菜中含有的天然分子芳香烴受體（AHR）有助于維持肺部的健康屏障并緩解感染。
研究人員通過一系列小鼠和細(xì)胞系模型檢測了AHR分子在肺部細(xì)胞的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在CD31+的肺內(nèi)皮細(xì)胞、II型肺泡細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞中高表達(dá)。針對小鼠肺部的RNA熒光原位雜交結(jié)果顯示，在大血管和肺泡毛細(xì)血管網(wǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中也可發(fā)現(xiàn)AHR信號（圖1）。
圖1 肺內(nèi)皮細(xì)胞AHR信號增加
（圖片來自《Nature》雜志）
為了評估成人肺組織AHR分子的轉(zhuǎn)錄水平，研究人員分離了不同的肺細(xì)胞群，定量qPCR結(jié)果顯示，分離的CD31+肺內(nèi)皮細(xì)胞的AHR和細(xì)胞色素P450家族成員1A1（Cyp1a1）的轉(zhuǎn)錄水平顯著高于免疫細(xì)胞和其他細(xì)胞，這與小鼠肺部觀察到的結(jié)果一致。在氣道上皮中也檢測到AHR mRNA的表達(dá)，但并沒有檢測到Cyp1a1的轉(zhuǎn)錄。為了明確肺內(nèi)皮細(xì)胞中AHR信號的增加是否會影響肺部屏障功能，研究人員用流感A病毒（X31）感染野生小鼠和Cyp1b1基因敲除（Cyp1-/-）小鼠，并對小鼠肺部損傷狀況進(jìn)行評估。既往研究已證實，Cyp1介導(dǎo)的配體代謝是抑制AHR信號傳導(dǎo)的重要負(fù)反饋機(jī)制，Cyp1缺失使得AHR配體無法被代謝，配體會逐漸累積，促進(jìn)AHR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究人員在感染第6天收集肺泡灌洗液進(jìn)行分析，結(jié)果顯示Cyp1-/-小鼠對病毒感染引起的肺部屏障滲透具有更好的抵抗力（圖2）。和野生型小鼠相比，Cyp1-/-小鼠的總體細(xì)胞數(shù)量、紅細(xì)胞數(shù)量與野生型對照組相比，這些小鼠的總細(xì)胞和紅細(xì)胞數(shù)量減少，肺空腔內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤減少，這也與其肺損傷標(biāo)志物減少的結(jié)果一致。在病毒載量相同的情況下，Cyp1-/-小鼠的肺保護(hù)作用增強(qiáng)，Cyp1-/-小鼠肺損傷的減少與感染后發(fā)病率的降低和生存期的增加也相一致。研究人員還觀察到，流感病毒感染的Cyp1-/-小鼠肺部的促炎反應(yīng)顯著降低，具體表現(xiàn)為肺部免疫細(xì)胞募集水平降低，感染早期的IFNa、IFNb、IFNg產(chǎn)生減少，肺泡灌洗液中促炎細(xì)胞因子和趨化因子（IL6、IP10、CCL2、CCL7、CCL5、IL22）濃度相對較低，肺實質(zhì)中免疫細(xì)胞分布減少。以上結(jié)果表明，肺部保護(hù)作用增強(qiáng)是由AHR信號傳導(dǎo)所引發(fā)的疾病耐受機(jī)制，而不是對病毒免疫水平的改變。
圖2 內(nèi)皮中的AHR信號可防止病毒感染后的肺血管滲漏
（圖片來自《Nature》雜志）
為了從機(jī)制上理解內(nèi)皮特異性AHR活性是如何介導(dǎo)在肺中的保護(hù)作用，研究人員對不同感染狀態(tài)的野生型小鼠和內(nèi)皮特異性敲除AHR小鼠（ECΔAHR）分離得到的肺內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測序分析，結(jié)果顯示，AHR信號呈現(xiàn)預(yù)期中下調(diào)；相較于WT對照組小鼠，ECΔAHR小鼠的基因表達(dá)譜所受干擾更小。在穩(wěn)態(tài)條件下，內(nèi)皮特異性AHR缺失對肺上皮細(xì)胞基因表達(dá)幾乎沒有影響；流感病毒感染后，ECΔAHR小鼠上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜明顯發(fā)生變化，上皮細(xì)胞的增殖和細(xì)胞間信號傳導(dǎo)失調(diào)?；蚋患治鼋Y(jié)果顯示，在缺乏AHR表達(dá)的情況下，內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)屏障破壞、血管損傷、炎癥信號增加。基因表達(dá)譜的變化驗證了內(nèi)皮細(xì)胞中AHR信號傳導(dǎo)在保護(hù)呼吸道上皮過程中的關(guān)鍵作用，血管系統(tǒng)中的AHR活性可以防止內(nèi)皮應(yīng)激和屏障破壞，同時也可以緩和流感病毒感染后氣道上皮細(xì)胞中發(fā)育異常的角化和凋亡特征。AHR表達(dá)缺失影響最為顯著的是Apelin信號通路。Apelin是一種內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性血管活性肽，通過Apelin受體（APLNR）參與調(diào)控血管功能的調(diào)節(jié)，Apelin及其受體APLNR的表達(dá)僅限于肺中的內(nèi)皮細(xì)胞。為了測試APLNR治療是否能預(yù)防流感誘導(dǎo)的肺血管滲漏，研究人員對感染的WT小鼠和ECΔAHR小鼠使用外源性Apelin。Apelin治療顯著降低了流感病毒感染的WT小鼠的肺損傷和血管滲漏，但在ECΔAHR小鼠中沒有觀察到這些作用。由此推測，Apelin在ECΔAHR小鼠中的應(yīng)用效果降低可能是由于其血管APLNR表達(dá)顯著降低所致（圖3）。使用競爭性APLNR拮抗劑MM54治療后，WT小鼠和Cyp1–/-小鼠都表現(xiàn)出肺血管滲漏增加。此外，WT小鼠對Apelin信號傳導(dǎo)的阻斷導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)激和血管滲漏相關(guān)通路的富集，并破壞了上皮細(xì)胞的有絲分裂信號傳導(dǎo)和重塑，與在ECΔAHR小鼠中觀察到的表達(dá)譜相當(dāng)。通過以上研究可以初步確定Apelin–APLNR信號軸是AHR依賴性肺保護(hù)的機(jī)制，可防止流感誘發(fā)肺損傷后的內(nèi)皮應(yīng)激、血管滲漏和上皮重塑。
圖3 內(nèi)皮AHR通過Apelin信號傳導(dǎo)介導(dǎo)肺保護(hù)，并防止氣道上皮細(xì)胞的發(fā)育異常和細(xì)胞凋亡
（圖片來自《Nature》雜志）
考慮到膳食的代謝產(chǎn)物是天然AHR配體的豐富來源，研究人員推測感染后肺部AHR信號的抑制可能是由飲食攝入或代謝的改變引起的。為了證實這點，研究人員選擇在飲食中補(bǔ)充吲哚-3-甲醇（I3C）來增加AHR配體的攝入量。I3C是從十字花科植物中提取的化合物，經(jīng)過消化后會成為AHR的高親和性激動配體。結(jié)果顯示，喂食富含I3C飲食的小鼠在所有肺細(xì)胞亞群中都顯著增加了AHR信號傳導(dǎo)，但主要在肺內(nèi)皮細(xì)胞中。值得注意的是，流感病毒感染抑制了富含AHR配體的I3C飲食誘導(dǎo)的AHR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，與喂食標(biāo)準(zhǔn)動物飼料的小鼠相比，喂食缺乏AHR配體對照飲食的小鼠肺內(nèi)皮中的AHR信號傳導(dǎo)減少。以上結(jié)果表明，內(nèi)皮細(xì)胞中的保護(hù)性AHR活性受到飲食攝入的調(diào)節(jié)，而飲食攝入可因感染狀態(tài)而改變。同時，喂食I3C補(bǔ)充飲食的小鼠表現(xiàn)出相似水平的免疫細(xì)胞募集、細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生，這一結(jié)果與AHR激活后IFN產(chǎn)生的抑制一致。相比之下，由膳食配體誘導(dǎo)的擴(kuò)增的肺AHR信號可以保護(hù)小鼠免受流感誘導(dǎo)的組織損傷和血管滲漏的影響。I3C膳食誘導(dǎo)的肺保護(hù)作用依賴于內(nèi)皮細(xì)胞中的AHR信號和APLNR信號（圖4）。綜上所述，天然膳食AHR配體可通過腸-肺軸誘導(dǎo)保護(hù)性AHR信號傳導(dǎo)，以促進(jìn)宿主對呼吸道病毒病原體的防御。
圖4 流感病毒感染后AHR信號的喪失受飲食攝入的調(diào)節(jié)
（圖片來自《Nature》雜志）
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