揭秘膀胱癌發(fā)生與進(jìn)展：深入研究，助力患者生存
膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。大約90%的膀胱癌是尿路上皮癌。根據(jù)浸潤(rùn)深度，膀胱癌可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)。MIBC的總體5年生存率約為60%-70%。約10%的新發(fā)MIBC發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率為5%-30%。膀胱癌的主要治療方法是手術(shù)和鉑類化療。盡管手術(shù)或化療治療正在發(fā)展，但腫瘤仍經(jīng)常復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。因此，對(duì)膀胱癌的發(fā)生和進(jìn)展進(jìn)行更深入的研究具有重要意義。
1. CircXRN2通過激活膀胱癌中的Hippo通路來抑制由組蛋白乳?；?qū)動(dòng)的腫瘤進(jìn)展
CircRNA是一種長(zhǎng)非編碼RNA，由于其共價(jià)環(huán)結(jié)構(gòu)，circRNA可以耐受核酸外切酶的降解，并且比線性RNA更穩(wěn)定。CircRNA調(diào)節(jié)多種人類疾病的發(fā)生和發(fā)展，尤其是癌癥。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院泌尿外科Feifan Wang團(tuán)隊(duì)的研究表明circXRN2通過激活人類膀胱癌癥中的Hippo通路，抑制組蛋白乳酸化驅(qū)動(dòng)的腫瘤進(jìn)展[1]。CircXRN2在膀胱癌組織和細(xì)胞系中異常下調(diào)。CircXRN2在體外和體內(nèi)都抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。此外，circXRN2是糖酵解和乳酸生成的負(fù)調(diào)節(jié)因子。從機(jī)制上講，circXRN2與LAST1蛋白結(jié)合，保護(hù)其免受SPOP介導(dǎo)的泛素化和降解，隨后激活Hippo信號(hào)通路，抑制H3K18乳酸化，進(jìn)一步調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展(圖1)。這項(xiàng)研究有助于開發(fā)人類膀胱癌的新分子靶點(diǎn)和治療策略。
2. FGFR3突變激活可誘導(dǎo)管腔樣狀膀胱腫瘤形成并呈現(xiàn)男性偏好
膀胱癌在男性中更常見，并表現(xiàn)出基于性別的分子亞型差異。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR3)是一種受體酪氨酸激酶，在膀胱癌中經(jīng)常發(fā)生基因改變。法國(guó)巴黎文理研究大學(xué)居里研究所Isabelle Bernard-Pierrot團(tuán)隊(duì)通過基因工程小鼠模型證明FGFR3突變能夠獨(dú)立在體內(nèi)誘發(fā)原位膀胱癌的形成并影響膀胱癌男性性別偏見[2]。他們開發(fā)了一種轉(zhuǎn)基因小鼠模型，在尿路上皮細(xì)胞中表達(dá)最常見的FGFR3突變FGFR3-S249C。FGFR3-S249C在小鼠中的表達(dá)在組織學(xué)、基因組和轉(zhuǎn)錄組水平上誘導(dǎo)了類似于人類低級(jí)別乳頭狀膀胱癌，并促進(jìn)了N-丁基-N(4-羥基丁基)-亞硝胺(BBN)誘導(dǎo)的基底膀胱癌形成。在這類模型中也發(fā)現(xiàn)，與野生型腫瘤相比，FGFR3突變腫瘤中的男性性別偏見更高，并且與更高的雄激素受體(AR)和更低的雌激素受體1(ESR1)調(diào)節(jié)子活性有關(guān)(圖2)。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，FGFR抑制劑在膀胱癌和癌前病變的早期階段具有潛在的益處。
3. 干擾素依賴性SLC14A1+癌相關(guān)成纖維細(xì)胞通過WNT5A促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞干性
癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)在癌癥治療反應(yīng)和患者預(yù)后中發(fā)揮作用。CAF表現(xiàn)出表型和功能的異質(zhì)性，在不同組織來源的腫瘤中差異很大。中山大學(xué)癌癥中心Zhuowei Liu團(tuán)隊(duì)對(duì)膀胱癌患者進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序，報(bào)告了一種IFN信號(hào)驅(qū)動(dòng)的、以尿素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC14A1過度表達(dá)為特征的CAF亞群[3]。通過表面標(biāo)記SLC14A1，他們實(shí)現(xiàn)了該亞群的活細(xì)胞分離，并揭示了通過分泌WNT5A，SLC14A1+ CAF促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的干性表型(圖3)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中的cGAS-STING激活是誘導(dǎo)SLC14A1+ CAF形成的IFN的主要來源。更重要的是，SLC14A1+ CAF比例高的膀胱癌患者表現(xiàn)出與癌癥分期無關(guān)的不良預(yù)后，對(duì)新輔助化療或免疫治療的反應(yīng)率更差。這項(xiàng)研究進(jìn)一步闡明了惡性腫瘤成纖維細(xì)胞亞群的多樣性及其功能的差異性，對(duì)于開發(fā)靶向成纖維細(xì)胞的新型治療方案有重要臨床意義。
參考文獻(xiàn)
[1]Xie B, Lin J, Chen X, et al. CircXRN2 suppresses tumor progression driven by histone lactylation through activating the Hippo pathway in human bladder cancer. Mol Cancer. 2023;22(1):151. (IF=37.3)
[2]Shi MJ, Fontugne J, Moreno-Vega A, et al. FGFR3 Mutational Activation Can Induce Luminal-like Papillary Bladder Tumor Formation and Favors a Male Sex Bias. Eur Urol. 2023;83(1):70-81. (IF=23.4)
[3]Ma Z, Li X, Mao Y, et al. Interferon-dependent SLC14A1+ cancer-associated fibroblasts promote cancer stemness via WNT5A in bladder cancer. Cancer Cell. 2022;40(12):1550-1565.e7. (IF=50.3)
云克隆不僅可提供多種腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，包括腫瘤移植動(dòng)物模型、自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測(cè)指標(biāo)及上述FGFR3、AR、ESR1、SLC14A1、WNT5A等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行癌癥相關(guān)研究。
