急性肺損傷：如何應(yīng)對肺部炎癥，拯救生命?
急性肺損傷(ALI)及其更嚴重的形式，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，是一種危及生命的肺部炎癥性疾病綜合征，導(dǎo)致肺功能嚴重受損。ALI的特點是急性發(fā)作的呼吸窘迫、水腫形成和嚴重低氧血癥，通常由肺的直接或間接損傷(即感染、創(chuàng)傷、肺炎、失血性休克等)引起。一旦肺部受傷，就會激活促炎途徑，促炎細胞因子和其他介質(zhì)大量分泌。盡管炎癥對潛在疾病的解決至關(guān)重要，但過度炎癥可導(dǎo)致毛細血管損傷，并進一步破壞肺泡毛細血管屏障，導(dǎo)致肺部水腫，肺順應(yīng)性降低，最終導(dǎo)致急性呼吸衰竭。雖然ALI治療已經(jīng)取得了重大進展，如機械通氣、抗生素和皮質(zhì)類固醇給藥，但ALI的年死亡率仍不樂觀。近期，多篇文獻報道了ALI中炎癥相關(guān)研究，為開發(fā)新的靶點來阻斷ALI進展提供幫助。
1. 血小板GPVI在ALI早期中性粒細胞募集、遷移和NETosis中的關(guān)鍵作用
中性粒細胞過度浸潤是引起急性炎癥和肺損傷的主要原因。血小板參與了ALI/ARDS的發(fā)病機制，但其潛在機制尚不完全清楚。德國維爾茨堡大學(xué)醫(yī)院實驗生物醫(yī)學(xué)研究所Bernhard Nieswandt團隊發(fā)現(xiàn)血小板受體糖蛋白(GP)VI在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠ALI模型中肺血栓炎癥早期發(fā)揮關(guān)鍵作用[1]。在WT對照小鼠中，鼻內(nèi)施用LPS會引發(fā)嚴重的肺部和血液中性粒細胞增多癥、體溫過低和血液乳酸水平升高。相反，GPVI-/-小鼠以及抗GPVI處理的WT小鼠受到顯著保護，免受肺部和全身損害，并且沒有顯示出增加的肺出血。肺切片的分析顯示，抗GPVI治療導(dǎo)致血小板與中性粒細胞的相互作用不太穩(wěn)定，并且總體上減少了血小板-中性粒細胞復(fù)合物(PNC)的形成?？?/span>GPVI治療還減少了中性粒細胞在內(nèi)皮細胞上的爬行和粘附，導(dǎo)致中性粒細胞遷移和肺泡浸潤減少。在抗GPVI治療的動物中，中性粒細胞活化減少，并與血小板/中性粒細胞簇和中性粒細胞外陷阱(NETs)的形成顯著減少有關(guān)(圖1)。這些結(jié)果證實GPVI是實驗性ALI中性粒細胞募集、PNC形成和NETosis的關(guān)鍵介質(zhì)。因此，抑制GPVI可能是減少引起ALI的急性肺部炎癥的一種有前途的策略。
2. 皮膚成纖維細胞的工程化細胞外囊泡在小鼠ALI模型中減輕炎癥
ALI/ARDS患者患有嚴重難治性低氧血癥、肺泡-毛細血管屏障功能障礙、表面活性物質(zhì)功能受損和炎癥通路異常上調(diào)。目前，還沒有治愈ARDS的方法。美國俄亥俄州立大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系Natalia Higuita-Castro團隊構(gòu)建了基于工程細胞外囊泡(eEV)的納米載體，用于將抗炎有效載荷靶向遞送到炎癥/損傷的肺部[2]。結(jié)果表明，表面活性劑蛋白A(SPA)功能化的IL-4和IL-10負載eEV在體外和體內(nèi)均能促進肺內(nèi)潴留和減少炎癥。在eEV治療后6小時，就觀察到組織損傷、促炎細胞因子分泌、巨噬細胞活化、富含蛋白質(zhì)的液體流入和中性粒細胞浸潤肺泡間隙的顯著減弱(圖2)。此外，代謝組學(xué)分析表明，eEV治療導(dǎo)致炎癥肺代謝譜發(fā)生顯著變化，推動關(guān)鍵抗炎代謝物的分泌。這些結(jié)果確定了源自真皮成纖維細胞的eEV通過遞送抗炎因子來減少ARDS期間的炎癥、組織損傷和損傷的進展的潛力。
3. RUNX1在ALI中促進線粒體自噬并減輕肺部炎癥
在肺泡上皮細胞中保持線粒體健康對ALI具有巨大的治療潛力。線粒體自噬是一種旨在維持線粒體健康的細胞過程。因此，全面了解ALI過程中調(diào)節(jié)肺泡上皮細胞線粒體自噬的因素，可以為ALI治療方法的發(fā)展提供重要信息。四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸系統(tǒng)疾病臨床研究中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科Huajing Wan團隊對RUNX1沉默的肺泡上皮細胞(A549)進行了RNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)參與線粒體自噬途徑的基因的表達在RUNX1沉默的A549細胞中受到顯著影響[3]。在與線粒體自噬途徑相關(guān)的差異表達基因中，有6種線粒體自噬銜接蛋白持續(xù)減少。RT-qPCR進一步證實了線粒體自噬銜接蛋白表達的變化，顯示RUNX1沉默后P62、BNIP3和BNIP3L的mRNA水平顯著下調(diào)。這些結(jié)果表明RUNX1通過上調(diào)線粒體自噬銜接蛋白來調(diào)節(jié)線粒體自噬的激活。對肺泡II型細胞(AT2)中條件表達RUNX1(IE-RUNX1)小鼠進行LPS處理，在肺中觀察到RUNX1、P62和BNIP3L的表達增加。LPS誘導(dǎo)的AT2損傷得到緩解。LPS處理后，IE-RUNX1小鼠BALF中炎癥細胞數(shù)量顯著減少，這與促炎細胞因子減少有關(guān)(圖3)。這些數(shù)據(jù)支持了AT2中RUNX1依賴性線粒體自噬激活保護肺免受LPS損傷。
參考文獻
[1]Burkard P, Schonhart C, V?gtle T, et al. A key role for platelet GPVI in neutrophil recruitment, migration and NETosis in the early stages of acute lung injury [J]. Blood. 2023;blood.2023019940. (IF=20.3)
[2]Salazar-Puerta AI, Rincon-Benavides MA, Cuellar-Gaviria TZ, et al. Engineered Extracellular Vesicles Derived from Dermal Fibroblasts Attenuate Inflammation in a Murine Model of Acute Lung Injury [J]. Adv Mater. 2023;35(28):e2210579. (IF=29.4)
[3]Tang X, Zhong L, Tian X, et al. RUNX1 promotes mitophagy and alleviates pulmonary inflammation during acute lung injury [J]. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):288. (IF=39.3)
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