云克隆壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)大鼠模型助力揭示Rac1介導(dǎo)的抑制新生兒M1巨噬細(xì)胞中細(xì)胞因子表達的新途徑
2023年9月21日，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼醫(yī)院鐘曉云團隊在《Cell Death & Disease》雜志上發(fā)表了題為“Interfering with Rac1-activation during neonatal monocyte macrophage differentiation influences the inflammatory responses of M1 macrophages”的研究論文。
壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是一種危及生命的炎癥性疾病，影響患有腸道壞死的早產(chǎn)兒，但其機制尚不清楚。新生兒巨噬細(xì)胞被認(rèn)為通過促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。限制NEC組織巨噬細(xì)胞中細(xì)胞因子的表達可能是有益的。在成年巨噬細(xì)胞中，Rac1的干擾已被證明會影響細(xì)胞因子的表達。進一步的研究發(fā)現(xiàn)Rac1激活與對照組相比，在NEC模型誘導(dǎo)的大鼠巨噬細(xì)胞中上調(diào)。M1巨噬細(xì)胞來源于人類新生兒單核細(xì)胞顯示出比來源于相同單核細(xì)胞的M2巨噬細(xì)胞更大的Rac1活化。NSC23766對Rac1激活的抑制有效降低了這些M1中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生巨噬細(xì)胞M1巨噬細(xì)胞來源于人類新生兒單核細(xì)胞顯示出比來源于相同單核細(xì)胞的M2巨噬細(xì)胞更大的Rac1活化。NSC23766對Rac1激活的抑制有效降低了這些M1中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生巨噬細(xì)胞。當(dāng)新生兒單核細(xì)胞在體外分化為M1巨噬細(xì)胞時，NSC23766顯著改變了細(xì)胞功能在與GM-CSF孵育的前六天期間，而不是在隨后的刺激階段期間。然而，同樣的效果在成年巨噬細(xì)胞中未觀察到NSC23766的表達。用質(zhì)譜法鑒定出Y盒結(jié)合蛋白1（YB1）為在抑制新生兒巨噬細(xì)胞中的Rac1激活時被下調(diào)。此外，Rac1-激活縮短了PAPC1mRNA的polyA尾部，從而減少了PAPC1mRNA的翻譯。因PAPC1的下調(diào)導(dǎo)致YB1mRNA的翻譯減少。此外，實驗還發(fā)現(xiàn)TLR4的表達在新生兒巨噬細(xì)胞中下調(diào)，而YB1表達降低。向用NSC23766處理的巨噬細(xì)胞沒有進一步降低細(xì)胞因子的表達。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的Rac1介導(dǎo)的抑制新生兒M1巨噬細(xì)胞中細(xì)胞因子表達的途徑，并提出預(yù)防或治療的潛在靶點NEC。
