癌癥抗體療法研究新進展
癌癥的單克隆抗體(mAb)治療是一個迅速發(fā)展的領域。這在很大程度上歸功于抗體天然的有利特性，如特異性、效力和代謝穩(wěn)定性。這些抗體大多通過與跨膜受體或可溶性配體結合，干擾其信號轉導通路，從而抑制腫瘤細胞增殖或血管生成。由于完整的Fc結構域的存在，單克隆抗體可以通過免疫系統(tǒng)的補體或效應細胞在癌癥部位引起抗體依賴的細胞介導的細胞毒性。單克隆抗體也被用作靶向部分，用于遞送含有細胞毒性有效載荷的納米藥物或直接偶聯(lián)到細胞毒性藥物上。近期，多篇文獻報道了癌癥抗體療法相關研究，為癌癥的治療提供幫助。
1. 人參多糖增強抗PD-1/PD-L1免疫治療的抗腫瘤作用
程序性死亡1及其配體1(PD-1/PD-L1)免疫治療有望用于晚期肺癌的治療，但有效率有待提高。腸道微生物群在免疫治療致敏中起著至關重要的作用，人參已被證明具有免疫調(diào)節(jié)潛力。澳門科技大學中藥質(zhì)量研究國家重點實驗室Elaine Lai-Han Leung團隊旨在研究人參多糖(GP)和αPD-1 mAb的聯(lián)合治療是否可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群達到增強敏感性的效力[1]。他們發(fā)現(xiàn)GP通過增加微生物代謝產(chǎn)物戊酸和降低L-犬尿氨酸以及Kyn/Trp的比率，增加了αPD-1 mAb的抗腫瘤反應，這有助于聯(lián)合治療后調(diào)節(jié)性T細胞的抑制和Teff細胞的誘導。此外，聯(lián)合療法通過將無反應的腸道菌群重塑為有反應的腸道菌群，使治療無反應小鼠對PD-1抑制劑的反應變得敏感(圖1)。這些結果表明，GP聯(lián)合αPD-1 mAb可能是一種新的策略，可使非小細胞肺癌癌癥患者對PD-1抗體免疫治療敏感。
2. 降低親和力作為增強免疫調(diào)節(jié)抗體激動劑的策略
高親和力通常是制備治療性抗體的目標之一。然而，與天然存在的或直接靶向的治療性抗體相比，旨在調(diào)節(jié)受體信號的免疫調(diào)節(jié)性抗體尚未被廣泛研究其親和力與功能關系。英國南安普頓大學醫(yī)學院癌癥科學學院癌癥免疫中心抗體和疫苗組Mark S. Cragg團隊對橫跨兩個受體超家族的三個獨立的免疫重要受體CD40、 4-1BB和PD-1的研究發(fā)現(xiàn)，通過增加抗體聚類低親和性比高親和性具有更高的活性[2]。低親和性CD40抗體提供了更高的免疫細胞活化、體內(nèi)T細胞擴增和抗腫瘤活性。此外，低親和性也將惰性抗4- 1bb單克隆抗體轉化為激動劑。臨床重要的拮抗PD-1單克隆抗體nivolumab的低親和性變異也介導了更有效的信號傳導和影響T細胞激活(圖2)。這些結果揭示了一種在不同受體家族中增強激動作用的新范式，為治療性抗體的發(fā)展提供幫助。
3. 用claudin-1特異性抗體治療HCC可抑制致癌信號并重新編程腫瘤微環(huán)境
Claudin-1(CLDN1)是一種在緊密連接處表達的膜蛋白，但也可以在非連接處暴露，例如在人肝細胞的基底外側膜上。雖然緊密連接內(nèi)的CLDN1具有很好的特征，但非連接CLDN1的作用及其作為肝細胞癌(HCC)治療靶點的作用仍有待探索。法國斯特拉斯堡大學病毒和肝臟疾病研究所Thomas F. Baumert團隊發(fā)現(xiàn)在基于細胞系的HCC模型和患者來源的3D離體模型中，靶向非結合性CLDN1顯著抑制腫瘤生長和侵襲[3]。此外，在大量細胞系來源和患者來源的異種移植物小鼠模型中，證實了體內(nèi)CLDN1對腫瘤生長的影響。機制研究表明，CLDN1調(diào)節(jié)腫瘤干性、代謝、致癌信號并擾亂腫瘤免疫微環(huán)境(圖3)。這些結果為CLDN1靶向肝癌提供了理論依據(jù)，并為CLDN1特異性單抗治療晚期HCC的臨床開發(fā)提供依據(jù)。
參考文獻
[1]Huang J, Liu D, Wang Y, et al. Ginseng polysaccharides alter the gut microbiota and kynurenine/tryptophan ratio, potentiating the antitumour effect of antiprogrammed cell death 1/programmed cell death ligand 1 (anti-PD-1/PD-L1) immunotherapy. Gut. 2022;71(4):734-745. (IF=31.793)
[2]Yu X, Orr CM, Chan HTC, et al. Reducing affinity as a strategy to boost immunomodulatory antibody agonism. Nature. 2023;614(7948):539-547. (IF=69.504)
[3]Roehlen N, Muller M, Nehme Z, et al. Treatment of HCC with claudin-1-specific antibodies suppresses carcinogenic signaling and reprograms the tumor microenvironment. J Hepatol. 2023;78(2):343-355. (IF=30.083)
云克隆不僅可提供多種腫瘤實驗動物模型，包括腫瘤移植動物模型、自發(fā)性腫瘤動物模型、誘發(fā)性腫瘤動物模型、腫瘤轉移動物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測指標及上述PD-1、PD-L1、CD40、4-1BB、CLDN1等相關產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行癌癥相關研究。
