肺癌機(jī)制相關(guān)研究新發(fā)現(xiàn)
肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因,其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是最常見的類型(~85%)。NSCLC細(xì)分為肺腺癌(LUAD; ~50%),肺鱗狀細(xì)胞癌(LUSC; ~30%)和其他(~20%)。盡管在過去十年中對(duì)肺癌遺傳學(xué)的理解、免疫系統(tǒng)在肺癌控制中的作用以及肺癌治療方案的取得突破性進(jìn)展,肺癌患者生存率仍然很低,5年生存率在4-17%之間。因此,有必要探索肺癌發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制,以支持設(shè)計(jì)新的靶向治療藥物。
1. KMT2D缺乏導(dǎo)致LUSC和對(duì)RTK-RAS抑制的超敏反應(yīng)
LUSC是肺癌的一種主要亞型,治療選擇有限。KMT2D是LUSC中最常見的突變基因之一,但其在LUSC致癌中的作用尚不清楚。美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼健康中心Kwok-Kin Wong團(tuán)隊(duì)確定KMT2D是LUSC腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,KMT2D缺失將肺基底細(xì)胞類器官轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)USC[1]。KMT2D缺失增加受體酪氨酸激酶(RTK)、EGFR和ERBB2的激活,部分通過重新編程染色質(zhì)來抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的表達(dá)。這些事件導(dǎo)致致癌RTK-RAS信號(hào)的顯著升高(圖1)。SHP2抑制劑SHP099和泛ERBB抑制劑阿法替尼聯(lián)合使用可抑制KMT2D缺陷型LUSC小鼠模型和攜帶KMT2D突變的患者來源異種移植物中的肺腫瘤生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究確定KMT2D是LUSC致癌基因的關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)節(jié)劑,并表明KMT2D缺失使LUSC在治療上易受RTK-RAS抑制。
2. 多重篩選確定RAS亞型HRAS和NRAS為KRAS驅(qū)動(dòng)的肺癌生長(zhǎng)的抑制劑
約30%的LUAD發(fā)生癌源性KRAS突變。盡管經(jīng)過幾十年的努力,致癌的KRAS驅(qū)動(dòng)的肺癌仍然難以治療。通過在原位肺癌模型中的一系列CRISPR/Cas9篩選,斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系Monte M. Winslow團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HRAS和NRAS是體內(nèi)KRASG12D驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長(zhǎng)的抑制劑,并在致癌的KRAS驅(qū)動(dòng)的人類肺癌細(xì)胞系中證實(shí)了這些效應(yīng)[2]。從機(jī)制上講,HRAS和NRAS與致癌KRAS相互作用,減少下游ERK信號(hào)傳導(dǎo)(圖2)。在致癌KRAS驅(qū)動(dòng)的人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)的HRAS和NRAS突變部分地消除了這一作用。通過比較HRAS和NRAS在致癌KRAS和致癌BRAF驅(qū)動(dòng)的肺癌模型中的腫瘤抑制作用,他們確認(rèn)HRAS和NRAS是體內(nèi)KRAS驅(qū)動(dòng)的肺癌的特異性抑制劑。這一研究強(qiáng)調(diào)了HRAS和NRAS失衡在致癌KRAS導(dǎo)致的肺癌中的作用。
3. EMSY抑制同源重組修復(fù)和干擾素反應(yīng),促進(jìn)肺癌免疫逃逸
攜帶KEAP1突變的NSCLC通常對(duì)免疫療法具有抗藥性。紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子藥理學(xué)系Michele Pagano團(tuán)隊(duì)表明KEAP1靶向EMSY進(jìn)行泛素介導(dǎo)的降解,以調(diào)節(jié)同源重組修復(fù)(HRR)和抗腫瘤免疫[3]。NSCLC中KEAP1的缺失誘導(dǎo)EMSY的穩(wěn)定,產(chǎn)生BRCAness表型,即HRR缺陷和對(duì)PARP抑制劑的敏感性。此外,EMSY積累抑制I型干擾素反應(yīng)并損害先天免疫信號(hào)傳導(dǎo),促進(jìn)癌癥免疫逃逸(圖3)。使用STING激動(dòng)劑激活腫瘤微環(huán)境中的I型干擾素反應(yīng)導(dǎo)致先天性和適應(yīng)性免疫信號(hào)的參與,并抑制KEAP1突變腫瘤的生長(zhǎng)。他們的研究結(jié)果表明,單獨(dú)或聯(lián)合靶向PARP和STING通路是治療攜帶KEAP1突變的NSCLC患者的潛在策略。
4. LKB1依賴性TPI1調(diào)控在人和小鼠LUAD之間產(chǎn)生不同的代謝傾向
KRAS是LUAD中最常見的突變癌基因,激活突變經(jīng)常與TP53或STK11 / LKB1的功能喪失突變同時(shí)發(fā)生。然而,在人LUAD中很少觀察到所有三個(gè)基因的突變,盡管工程共突變?cè)谛∈驦UAD中具有高度侵襲性。美國(guó)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系桑德拉和愛德華·梅耶癌癥中心Benjamin D. Stein團(tuán)隊(duì)通過揭示磷酸三糖異構(gòu)酶(TPI1)調(diào)節(jié)的進(jìn)化差異,為這種差異提供了機(jī)制解釋[4]。在hLUAD中,TPI1活性通過鹽誘導(dǎo)激酶(SIK)以LKB1依賴性方式在Ser21處磷酸化調(diào)節(jié),調(diào)節(jié)糖酵解完成和甘油脂質(zhì)產(chǎn)生之間的通量(圖4)。在小鼠中,TPI1的Ser21是一種Cys殘基,可以氧化以改變TPI1活性,而無需SIK或LKB1。這些研究結(jié)果提示,LKB1或SIK家族蛋白激酶的選擇性抑制劑可以有效治療人類KRAS/TP53突變肺癌或其他具有KRAS/TP53突變的癌癥。
參考文獻(xiàn)
[1]Pan Y, Han H, Hu H, et al. KMT2D deficiency drives lung squamous cell carcinoma and hypersensitivity to RTK-RAS inhibition [J]. Cancer Cell. 2023;41(1):88-105.e8. (IF=38.585)
[2]Tang R, Shuldiner EG, Kelly M, et al. Multiplexed screens identify RAS paralogues HRAS and NRAS as suppressors of KRAS-driven lung cancer growth [J]. Nat Cell Biol. 2023;25(1):159-169. (IF=28.213)
[3]Marzio A, Kurz E, Sahni JM, et al. EMSY inhibits homologous recombination repair and the interferon response, promoting lung cancer immune evasion [J]. Cell. 2022;185(1):169-183.e19. (IF=66.850)
[4]Stein BD, Ferrarone JR, Gardner EE, et al. LKB1-dependent regulation of TPI1 creates a divergent metabolic liability between human and mouse lung adenocarcinoma [J]. Cancer Discov. 2023;CD-22-0805. (IF=38.272)
云克隆不僅可提供多種腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型,包括腫瘤移植動(dòng)物模型、自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型等,涵蓋常見腫瘤研究;還具有各類癌癥檢測(cè)指標(biāo)及上述EGFR、ERBB2、HRAS、NRAS、KRAS、BRAF、TPI1、SIK和LKB1等相關(guān)產(chǎn)品,可助力廣大科研工作者進(jìn)行癌癥相關(guān)研究。