干燥綜合征研究新進展
干燥綜合征(SS)是一種自身免疫性疾病，其特征在于外分泌腺的慢性炎癥和針對核糖核蛋白顆粒SSA/Ro和SSB/La的自身抗體的存在。臨床特征是眼睛干澀（干燥性角膜結膜炎）和口干。由于其他器官受累，SS也有多種全身表現(xiàn)。盡管SS可能涉及環(huán)境和遺傳因素的組合，但人們對導致該疾病的致病機制知之甚少。由于病因不明，SS僅存在姑息治療，未能改善SS患者的生活質(zhì)量。更好地了解病理生理學對于開發(fā)一種改善SS的疾病治療方法至關重要。
1. 青蒿琥酯通過抑制IRF4介導的糖酵解抑制Th17反應并改善SS
Th17細胞被認為是SS疾病發(fā)生和延續(xù)的關鍵驅(qū)動因素。先前的研究表明，青蒿素的重要衍生物青蒿琥酯(ART)可調(diào)節(jié)關節(jié)炎大鼠的Th17和調(diào)節(jié)性T(Treg)細胞平衡。香港大學深圳醫(yī)院病理學系LiweiLu團隊探討ART對SS疾病發(fā)展的作用[1]。在誘導實驗性SS的小鼠中，ART的施用顯著降低了SS疾病進展過程中包括抗SSA IgG在內(nèi)的自身抗體的血清水平，減少了Th17細胞，減輕了唾液腺炎癥。IRF4是T細胞分化和功能的關鍵調(diào)節(jié)因子。在Th17細胞中，Glut1的水平與IRF4表達相關。ART治療顯著降低了人和鼠Th17細胞中的IRF4水平。機制分析顯示，ART顯著增加了連鎖特異性K48泛素的水平，該泛素主要靶向IRF4+Th17細胞中蛋白酶體降解的蛋白質(zhì)。這提示ART通過促進IRF4的蛋白酶體降解來抑制Th17糖酵解的新代謝調(diào)節(jié)功能(圖1)。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明ART可能作為SS的潛在治療藥物。
確定SS的遺傳風險將為了解影響疾病發(fā)病機制的失調(diào)分子機制提供重要見解，并促進新治療方法的開發(fā)以改善早期診斷和治療。美國基因和人類疾病研究計劃俄克拉荷馬醫(yī)學研究基金會ChristopherJ.Lessard團隊對歐洲血統(tǒng)的SS患者進行了迄今為止最大的GWAS研究，從而確定了10個新的GWS關聯(lián)基因：CD247、NAB1、PTTG1-MIR146A、PRDM1-ATG5、TNFAIP3、XKR6、MAPT-CRHR1、RPTOR-CHMP6-BAIAP6、TYK2、SYNGR1[2]。使用基因分型的SNP，他們還評估了與相關自身免疫疾病的遺傳相關性以及多基因風險評分分析預測疾病的能力(圖2)。在免疫細胞類型特異性eQTLs的背景下評估每個區(qū)域的局部調(diào)控網(wǎng)絡顯示，大多數(shù)區(qū)域具有廣泛的調(diào)控網(wǎng)絡，共同涉及索引基因上游和下游的>40個基因。此外，這些擴展的局部調(diào)節(jié)網(wǎng)絡中基因的通路分析具有不同的功能潛力，并且可能通過改變細胞功能來影響疾病的發(fā)病機制。
3. 在SS中HSP70的溶酶體胞吐作用刺激單核細胞BMP6的表達
BMP6是誘導SS相關分泌功能減退的中心細胞因子。美國國立衛(wèi)生研究院AAV生物學研究室JohnA.Chiorini團隊對取自SS患者的唾液腺切片的分析表明單核細胞系細胞是BMP6的細胞來源[3]。人類唾液腺的RNA-Seq數(shù)據(jù)表明，TLR4信號傳導是BMP6的上游調(diào)節(jié)因子。進一步研究表明，HSP70是一種內(nèi)源性天然TLR4配體，可刺激SS中的BMP6表達。上皮細胞釋放HSP70可能是由溶酶體相關膜蛋白3(LAMP3)的過表達觸發(fā)的，該蛋白在多項轉錄組研究中也與SS相關。體外研究支持這一觀點，即HSP70是由于LAMP3表達引發(fā)的溶酶體胞吐作用而釋放的，并且對來自SS患者小唾液腺的RNA的逆轉錄PCR證實了BMP6和LAMP3表達之間的正相關。BMP6的表達可以通過LAMP3的過表達在小鼠中實驗性地誘導，從而形成SS樣表型。新發(fā)現(xiàn)的LAMP3/HSP70/BMP6軸為SS腺體功能障礙和自身免疫提供了病因模型(圖3)。
4. 體內(nèi)產(chǎn)生SSA/Ro抗原特異性調(diào)節(jié)性T細胞可改善小鼠的實驗性SS
T細胞在SS疾病的發(fā)生和持續(xù)發(fā)展中起重要作用。美國國立衛(wèi)生研究院口腔與顱面研究所粘膜免疫學研究室WanJunChen團隊通過將CD4+T細胞的瞬時耗竭與自身抗原特異性肽Ro480的施用相結合，開發(fā)了一種用于SS樣NOD/Ltj小鼠的免疫療法[4]。NOD/Ltj小鼠用單抗CD4mAb治療，2天后每隔一天連續(xù)6次注射Ro480-494。anti-CD4mAb與自身抗原特異性肽Ro480聯(lián)合在體內(nèi)產(chǎn)生SSA/Ro抗原特異性調(diào)節(jié)性T細胞，可抑制唾液腺中CD4+T細胞產(chǎn)生IFN-γ和炎癥浸潤，維持唾液腺功能(圖4)。這項研究結果提供了一種在體內(nèi)產(chǎn)生用于SS治療的抗原特異性調(diào)節(jié)性T細胞的新方法，可能對SS患者的潛在治療產(chǎn)生影響。
參考文獻
[1]Xiao F, Rui K, Han M, et al. Artesunate suppresses Th17 response via inhibiting IRF4-mediated glycolysis and ameliorates Sjog?ren's syndrome. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):274.(IF=38.104)
[2]Khatri B, Tessneer KL, Rasmussen A, et al. Genome-wide association study identifies Sj?gren's risk loci with functional implications in immune and glandular cells. Nat Commun. 2022;13(1):4287. (IF=17.694)
[3]Mo YQ, Nakamura H, Tanaka T, et al. Lysosomal exocytosis of HSP70 stimulates monocytic BMP6 expression in Sj?gren's syndrome. J Clin Invest. 2022;132(6):e152780.(IF=19.456)
[4]Xu J, Liu O, Wang D, et al. In vivo generating SSA/Ro-antigen specific regulatory T cells improves experimental Sj?gren's syndrome in mice. Arthritis Rheumatol. 2022;10.1002/art.42244. (IF=15.483)
云克隆不僅可提供多種自身免疫疾病動物模型，包括干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病等，涵蓋常見自身免疫疾??；還具有各類自身免疫疾病檢測指標及上述SSA、SSB、IRF4、Glut1、BMP6、TLR4、LAMP3、HSP70等相關產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行自身免疫疾病研究。
