靶向鐵死亡治療肝臟疾病
鐵死亡是一種受調(diào)控的細(xì)胞死亡程序，它是由膜脂過氧化在一種鐵依賴的方式下的錯誤控制積聚導(dǎo)致的。谷胱甘肽(GSH)耗盡、胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)或谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)抑制等因素可引發(fā)鐵死亡。另一方面，鐵螯合劑（例如去鐵胺）和親脂性抗氧化劑（例如 N-乙酰-L-半胱氨酸、鐵抑制素-1 和維生素 E）可以抑制鐵死亡。值得注意的是，鐵死亡與脂肪性肝炎、纖維化和肝細(xì)胞癌等多種肝病的發(fā)生和控制密切相關(guān)。觸發(fā)肝臟疾病中的鐵死亡正在成為一種新的、有前景的疾病治療方法。
1. 雷公藤紅素通過靶向過氧化物酶和HO-1誘導(dǎo)鐵死亡以改善肝纖維化
雷公藤紅素是一種從雷公藤中提取的天然生物活性三萜類化合物，在多種肝病中顯示出有效的抗纖維化和抗炎活性。暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院泌尿外科Jigang Wang團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素通過促進(jìn)活性氧(ROS)的產(chǎn)生和誘導(dǎo)活化的肝星狀細(xì)胞(HSC)中的鐵死亡來發(fā)揮抗纖維化作用[1]。通過蛋白質(zhì)分析與細(xì)胞熱位移測定等方法，他們發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素通過半胱氨酸活性位點(diǎn)直接與PRDX1、PRDX2、PRDX4和PRDX6等過氧化物酶(PRDXs)結(jié)合，并抑制其抗氧化活性。藤紅素還靶向血紅素加氧酶1(HO-1)并上調(diào)其在活化HSC中的表達(dá)。在HSC中敲除PRDX1、PRDX2、PRDX4、PRDX6或HO-1，不同程度地升高細(xì)胞ROS水平并誘導(dǎo)鐵死亡(圖1)。這些研究結(jié)果揭示雷公藤紅素可通過靶向PRDXs和HO-1誘導(dǎo)活化HSC的鐵死亡來改善肝纖維化，為肝纖維化提供有希望的治療策略。
2. COMMD10抑制HIF1a/CP環(huán)，通過破壞肝細(xì)胞癌中的Cu-Fe平衡來增強(qiáng)鐵死亡和放射敏感性
銅(Cu)是一種必需的微量元素，據(jù)報(bào)道其血清水平可作為放射治療效果的有效指標(biāo)。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放射腫瘤科Jian Guan團(tuán)隊(duì)旨在確定Cu或Cu相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌(HCC) 放射敏感性的確切機(jī)制[2]。他們發(fā)現(xiàn)電離輻射(IR)誘導(dǎo)COMMD10降低，增加細(xì)胞內(nèi)Cu含量，導(dǎo)致肝癌的放射抵抗。COMMD10在體外和體內(nèi)增強(qiáng)了鐵死亡和放射敏感性。機(jī)制上，IR誘導(dǎo)的COMMD10低表達(dá)抑制HIF1a的泛素降解(通過誘導(dǎo)Cu積累)，同時(shí)破壞其與HIF1a的結(jié)合，促進(jìn)HIF1a核轉(zhuǎn)位以及銅藍(lán)蛋白(CP)和SLC7A11的轉(zhuǎn)錄，共同抑制HCC細(xì)胞的鐵死亡(圖2)。此外，升高的CP通過減少Fe促進(jìn)HIF1a的表達(dá)，形成正反饋回路。他們的研究表明COMMD10抑制HIF1a/CP環(huán)，通過破壞HCC中的Cu-Fe穩(wěn)態(tài)來增強(qiáng)鐵死亡和放射敏感性。這項(xiàng)工作為克服HCC的放射抗性提供了新的靶點(diǎn)和治療策略。
3. PSTK是HCC化療誘導(dǎo)的鐵死亡的調(diào)節(jié)因子
治療耐藥性的出現(xiàn)阻礙了HCC患者的靶向治療的療效。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所Jun Liang團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列CRISPR/Cas9篩選，以確定能夠改善HCC患者臨床反應(yīng)相關(guān)的基因[3]。他們發(fā)現(xiàn)抑制磷酸絲氨酰-tRNA激酶(PSTK)可增加HCC細(xì)胞對化療治療的敏感性。PSTK與抑制化療誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞鐵死亡有關(guān)，PSTK的消耗導(dǎo)致GPX4的失活并破壞GSH代謝，從而增強(qiáng)靶向化療后鐵死亡的誘導(dǎo)(圖3)。Punicalin被確定為一種PSTK抑制劑，當(dāng)與索拉非尼一起用于體外和體內(nèi)治療HCC時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同作用。這一研究將PSTK確定為HCC細(xì)胞中鐵死亡抗性的關(guān)鍵介質(zhì)，抑制PSTK可能是一種新的和可行的通過誘導(dǎo)鐵死亡來克服 HCC 患者靶向治療耐藥性的方法。
4. ENO1通過降解鐵調(diào)節(jié)蛋白1的mRNA抑制癌細(xì)胞鐵死亡
α-烯醇化酶 1 (ENO1)是一種關(guān)鍵的糖酵解酶，其異常表達(dá)驅(qū)動各種癌癥的發(fā)病機(jī)制。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)院生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部Huafeng Zhang團(tuán)隊(duì)表明ENO1抑制鐵調(diào)節(jié)蛋白 1 (IRP1)的表達(dá)以調(diào)節(jié)HCC細(xì)胞的鐵穩(wěn)態(tài)和存活[4]。從機(jī)制上講，作為一種RNA結(jié)合蛋白，ENO1募集CNOT6以加速癌細(xì)胞中IRP1的mRNA衰變，從而抑制mitoferrin-1 (Mfrn1)表達(dá)并隨后抑制線粒體鐵誘導(dǎo)的鐵死亡(圖4)。此外，通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和臨床樣本分析，他們確定IRP1和Mfrn1通過誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡作為腫瘤抑制因子。他們的研究確立了ENO1/IRP1/Mfrn1通路在HCC發(fā)病機(jī)制中的新作用，并揭示了ENO1/IRP1/Mfrn1通路與鐵死亡之間的聯(lián)系，表明了一種潛在的創(chuàng)新癌癥治療方法。
參考文獻(xiàn)
[1]Luo P, Liu D, Zhang Q, et al. Celastrol induces ferroptosis in activated HSCs to ameliorate hepatic fibrosis via targeting peroxiredoxins and HO-1 [J]. Acta Pharm Sin B. 2022,12(5):2300-2314. (IF=14.903)
[2]Yang M, Wu X, Hu J, et al. COMMD10 inhibits HIF1α/CP loop to enhance ferroptosis and radiosensitivity by disrupting Cu-Fe balance in hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol. 2022,76(5):1138-1150. (IF=30.083)
[3]Chen Y, Li L, Lan J, et al. CRISPR screens uncover protective effect of PSTK as a regulator of chemotherapy-induced ferroptosis in hepatocellular carcinoma [J]. Mol Cancer. 2022,21(1):11. (IF=41.444)
[4]Zhang T, Sun L, Hao Y, et al. ENO1 suppresses cancer cell ferroptosis by degrading the mRNA of iron regulatory protein 1 [J]. Nat Cancer. 2022,3(1):75-89. (IF=23.177)
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