飲食限制延長壽命的潛在機制
研究者一直在尋找延長壽命和提高生活質(zhì)量的方法。長壽是一個復雜的現(xiàn)象，因為許多環(huán)境、行為、社會人口和飲食等因素影響著衰老和預期壽命的生理途徑。營養(yǎng)攝入會對包括人類在內(nèi)的所有物種的總體發(fā)病率和死亡率產(chǎn)生影響。細胞活動，例如新陳代謝、生長和衰老的調(diào)節(jié)，受到營養(yǎng)網(wǎng)絡和營養(yǎng)感應通路的調(diào)節(jié)。多項研究已對包括卡路里限制、飲食限制和蛋白質(zhì)限制在內(nèi)的飲食干預措施進行了探討，以了解它們對長壽的影響或通過對代謝健康的影響來預防與年齡相關的疾病。
1. FGF21是蛋白質(zhì)限制所必需的，以延長壽命和改善代謝健康
飲食蛋白質(zhì)限制越來越被認為是改善代謝健康的一種獨特方法，人們對這種有益效果背后的機制越來越感興趣。最近的研究表明，激素 FGF21 介導了年輕小鼠蛋白質(zhì)限制的代謝作用。美國埃寧頓生物醫(yī)學研究中心Christopher D. Morrison團隊證明蛋白質(zhì)限制可以延長壽命，減少虛弱，降低體重和肥胖，改善身體機能，提高葡萄糖耐量，并改變野生型雄性小鼠血清、肝臟和脂肪組織中的各種代謝標志物（圖1）[1]。相反，缺乏 FGF21 的小鼠在生命早期未能表現(xiàn)出對蛋白質(zhì)限制的代謝反應，并且在晚年表現(xiàn)出與年齡相關的體重減輕、身體機能下降、虛弱增加和壽命縮短。這些數(shù)據(jù)表明，對衰老雄性小鼠的蛋白質(zhì)限制對壽命和代謝健康產(chǎn)生顯著的有益影響，并且代謝激素 FGF21 對于這種飲食干預的抗衰老作用至關重要。
2. 磷酸乙醇酸磷酸酶同源物作為甘油-3-磷酸磷酸酶來控制健康壽命
由營養(yǎng)過剩和脂質(zhì)積累引起的代謝應激是許多與年齡相關的疾病的根源，識別與卡路里限制有益效果相似的治療靶點具有臨床重要性。加拿大蒙特利爾糖尿病研究中心Marc Prentki團隊使用秀麗隱桿線蟲作為模型生物，研究了最近發(fā)現(xiàn)的哺乳動物細胞代謝核心酶甘油-3-磷酸磷酸酶(G3PP)(基因名Pgp)的作用[2]。他們在秀麗隱桿線蟲中鑒定了三個Pgp同源物(pgph)，并在體內(nèi)證明它們的蛋白產(chǎn)物具有G3PP活性，這對甘油的合成至關重要。PGPH/G3PP調(diào)節(jié)對各種脅迫的適應，特別是高滲透壓和糖毒性。G3PP活性增強可以減少脂肪的積累，促進健康的衰老，起到類似于正常食物攝入的卡路里限制的作用（圖2）。因此，PGPH/G3PP可以被認為是年齡相關代謝紊亂的靶點。
3. 熱量限制的晝夜節(jié)律調(diào)整延長小鼠壽命
熱量限制可以延長壽命，但其機制尚不清楚。在熱量限制條件下，小鼠會自我實施 2 小時喂食和 22 小時禁食的慢性循環(huán)，這引發(fā)了卡路里、禁食或晝夜節(jié)律之間是否存在因果關系的問題。美國德州大學西南醫(yī)學中心小彼得·奧唐奈腦研究所神經(jīng)科學系JOSEPH S. TAKAHASHI團隊的研究表明 30%熱量限制足以將壽命延長 10%；然而，每日禁食間隔和晝夜節(jié)律調(diào)整共同作用可將雄性 C57BL/6J 小鼠的壽命延長 35%[3]。這些影響與體重無關。衰老誘導肝臟中與炎癥相關的基因表達普遍增加，并降低代謝途徑的基因編碼成分的表達。夜間熱量限制可以改善這些與衰老有關的變化（圖3）。因此，熱量限制的晝夜節(jié)律干預可以促進長壽，并為進一步探索衰老機制提供幫助。
參考文獻
[1]Hill CM, Albarado DC, Coco LG, et al. FGF21 is required for protein restriction to extend lifespan and improve metabolic health in male mice[J]. Nat Commun. 2022;13(1):1897. (IF=14.919)
[2]Possik E, Schmitt C, Al-Mass A, et al. Phosphoglycolate phosphatase homologs act as glycerol-3-phosphate phosphatase to control stress and healthspan in C. elegans[J]. Nat Commun. 2022;13(1):177. (IF=14.919)
[3]Acosta-Rodríguez V, Rijo-Ferreira F, Izumo M, et al. Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice [J]. Science. 2022; doi:10.1126/science.abk0297.(IF=47.728)
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