腎臟疾病發(fā)病機制新發(fā)現(xiàn)
腎臟是主要的血液過濾器官以及負責維持全身水分和循環(huán)壓力的關鍵器官，接受豐富的血液供應，監(jiān)測和改變多器官系統(tǒng)的功能狀態(tài)。據(jù)報道，世界上 10% 的成年人患有某種形式的腎臟疾病，造成巨大的經濟負擔。
慢性腎臟疾病發(fā)病機制新發(fā)現(xiàn)
慢性腎臟疾病 (CKD) 是繼發(fā)于腎臟功能和/或結構發(fā)生明確變化的臨床綜合征，其特征是疾病進展的不可逆性和緩慢漸進。CKD影響多種代謝途徑，導致蛋白質和能量穩(wěn)態(tài)改變、蛋白質分解代謝異常、酸堿紊亂和激素功能紊亂等。此外，CKD病理表現(xiàn)為較高的并發(fā)癥和死亡風險。了解導致CKD的分子機制將有助于促進新治療策略的開發(fā)，以預防或減輕疾病進展。
1. GSDME介導的焦亡促進梗阻性腎病的炎癥和纖維化
輸尿管梗阻是梗阻性腎病最常見的問題之一。腎小管細胞 (RTC) 死亡和炎癥有助于阻塞性腎病的進展。福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院Yanfang Xu團隊發(fā)現(xiàn)GSDME的表達水平和GSDME- N結構域的產生決定在氧-糖-血清剝奪條件下RTC對TNFα的反應[1]。Caspase-3 (Casp3) 或 GSDME 的缺失減輕腎小管損傷和炎癥，最終阻止輸尿管梗阻后腎積水和腎纖維化的發(fā)展。進一步分析表明，從焦亡 RTC 釋放的 HMGB1 放大了炎癥反應，這對腎纖維化產生了至關重要的影響。RTC 中 HMGB1 的特異性缺失減輕巨噬細胞中 caspase11 和 IL-1β 的激活。這一結果揭示了 TNFα/Casp3/GSDME 介導的細胞焦亡是導致輸尿管梗阻引起的腎小管損傷的原因（圖1），隨后導致腎積水、炎癥和纖維化的晚期進展。這種新機制將為阻塞性腎病的治療提供有價值的治療見解。
圖1 梗阻性腎病發(fā)展過程中Caspase3/ GSDME介導的焦亡作用示意圖
2. PP2Acα 促進巨噬細胞積累和活化，加劇RTC死亡和腎纖維化
巨噬細胞的積累和活化在腎纖維化中起重要作用。破譯調節(jié)巨噬細胞活化的機制以及巨噬細胞與RTC之間的相互作用對于延緩腎纖維化具有重要意義。通過分析來自腎纖維化患者和動物模型的腎組織，南京醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院Chunsun Dai團隊發(fā)現(xiàn)巨噬細胞中產生大量PP2Acα[2]。然后，他們建立了小鼠巨噬細胞誘導消融PP2Acα的模型。在單側輸尿管梗阻或缺血再灌注損傷后，與對照組相比，敲除小鼠發(fā)生的腎纖維化、巨噬細胞積聚或RTC死亡更少。進一步分析顯示，PP2Acα缺乏可抑制 Rap1 活性，導致細胞運動性降低，而PP2Acα-/- 巨噬細胞導致RTC死亡減少歸因于巨噬細胞中 Stat6 介導的TNFα的產生下調。這項研究表明 PP2Acα促進巨噬細胞積累和活化，從而通過調節(jié) Rap1 活化和 TNFα 產生加速RTC死亡和腎纖維化（圖2）。
圖2 PP2Acα 促進巨噬細胞積累和活化，從而通過調節(jié) Rap1 活化和 TNFα 產生加速RTC死亡和腎纖維化
3. TRIM31通過促進MAP3K7的蛋白酶體降解調節(jié)高血壓腎病
腎纖維化和炎癥對于高血壓腎病 (HRD) 的發(fā)生和進展至關重要。TRIM 蛋白質家族是進化上保守的 E3 泛素連接酶家族。早期研究表明，TRIM31 在廣泛的生物事件中起著關鍵作用，特別是在先天免疫反應、NLRP3 炎癥小體激活、腸道微生物群組成和腸道自噬中。齊魯醫(yī)學院附屬醫(yī)院Yun Zhang團隊旨在闡明TRIM31在HRD發(fā)病機制中的作用[3]。他們發(fā)現(xiàn) TRIM31 在人和小鼠 HRD 腎組織中均顯著減少。因此構建了 TRIM31-/- 小鼠，與 TRIM31+/+ 小鼠相比，血管緊張素 II (AngII) 誘導后，其表現(xiàn)出顯著加重的高血壓誘導的腎功能障礙、纖維化和炎癥。此外，TRIM31 的過表達小鼠顯著改善了 AngII 誘導的 HRD 的腎功能障礙、纖維化和炎癥反應。在機制上，TRIM31與絲裂原活化蛋白激酶激酶7 (MAP3K7)相互作用并催化MAP3K7的蛋白酶體降解，進而負向調控TGF-β1介導的Smad和MAPK/NF-κB信號通路，減緩炎癥反應和腎纖維化，最終抑制 HRD 的進展（圖3）。
圖3 TRIM31的減少導致MAP3K7泛素化降低，從而激活TGF-β1-MAP3K7-pSmad2/3和TGF-β1-MAP3K7-NF-κB/MAPK通路，導致高血壓相關的腎損傷
參考文獻
[1]Li Y, Yuan Y, Huang ZX, et al. GSDME-mediated pyroptosis promotes inflammation and fibrosis in obstructive nephropathy [J]. Cell Death Differ. 2021, 28(8):2333-2350. (IF=15.828)
[2]Liang Y, Sun X, Wang M, et al. PP2Acα promotes macrophage accumulation and activation to exacerbate tubular cell death and kidney fibrosis through activating Rap1 and TNFα production [J]. Cell Death Differ. 2021, 28(9):2728-2744. (IF=15.828)
[3]Zhang J, Cao L, Wang X, et al. The E3 ubiquitin ligase TRIM31 plays a critical role in hypertensive nephropathy by promoting proteasomal degradation of MAP3K7 in the TGF-β1 signaling pathway [J]. Cell Death Differ. 2021, 10.1038/s41418-021-00874-0. (IF=15.828)
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