COPD疾病機理新發(fā)現(xiàn)
慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是世界上第三大最常見的死因。其特征是進行性氣流阻塞和持續(xù)加重的氣流受限，伴有肺部或氣道對有害氣體和顆粒的異常持續(xù)炎癥反應(yīng)。吸煙和香煙煙霧 (CS) 暴露是COPD 的主要原因，但空氣污染和其他暴露也在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
COPD疾病機理新發(fā)現(xiàn)
COPD 無法治愈，目前的治療方法，包括物理治療和藥物干預(yù)，旨在減輕癥狀和急性加重。然而，這些治療方法并不能改變 COPD 患者肺功能的長期下降。由于缺乏對驅(qū)動疾病發(fā)病機制和進展的機制的了解，療法的發(fā)展受到阻礙。近期，多篇高分文獻報道COPD疾病的新見解，可作為靶向治療COPD的潛在途徑。
1. Suv4-20h1 介導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控預(yù)防COPD
表觀遺傳機制可能參與COPD異常狀態(tài)的發(fā)展。為了鑒定COPD中病理學(xué)相關(guān)的表觀遺傳改變，德國馬普心肺研究所Thomas Braun團隊通過免疫熒光染色篩選COPD患者的組蛋白修飾變化[1]。他們發(fā)現(xiàn)COPD 患者 H4K20me2/3 的組蛋白修飾顯著減少。特異性滅活SUV4-20H1導(dǎo)致小鼠出現(xiàn) COPD 樣表型，包括血管周圍三級淋巴組織和杯狀細胞增生、平滑肌細胞/肌成纖維細胞過度增殖、肺泡化受損和微血管成熟缺陷（圖1）。從機制上講，SUV4-20H1 直接與超氧化物歧化酶3 (SOD3)基因的 5' 上游調(diào)控元件結(jié)合以抑制其表達。而SOD3 酶水平的增加會增加過氧化氫濃度，導(dǎo)致血管缺陷并損害肺泡化。這些研究結(jié)果有助于了解導(dǎo)致COPD 的致病事件，并有助于開發(fā)用于治療COPD的表觀遺傳藥物。
圖1 Suv4-20h1的失活導(dǎo)致出生后肺發(fā)育期間肺泡化和血管重構(gòu)受損
2. microRNA-21介導(dǎo)的SATB1/S100A9/NF-κB軸促進COPD
microRNA在健康和疾病中的作用已經(jīng)確立，越來越多的臨床和實驗證據(jù)表明它們在COPD的發(fā)病機制中表達失調(diào)。悉尼科技大學(xué)Philip M. Hansbro團隊對CS誘導(dǎo)的實驗性 COPD 小鼠的肺進行了 miRNA 微陣列分析[2]。miR-21 是第二高的上調(diào) miRNA，尤其是在氣道上皮和肺巨噬細胞中，它在人肺組織中的表達與 COPD 患者的肺功能降低相關(guān)。使用特定的miR-21抑制劑進行預(yù)防和治療可以抑制CS誘導(dǎo)的小鼠肺部miR-21的表達，抑制氣道巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞并改善肺功能(圖2)。進一步分析顯示miR-21與SATB1相互作用，進而通過SATB1/S100A9/NF-κB 致病信號通路促進氣道炎癥和纖維化并降低 COPD 的肺功能。基于上述結(jié)果，肺 miR-21 的特異性靶向可能是 COPD 的一種治療方法。
圖2 抑制CS誘導(dǎo)的肺miR-21可抑制小氣道重塑并防止肺功能受損
3. 線粒體蛋白OPA1在吸煙相關(guān) COPD 中發(fā)揮作用
線粒體功能障礙是COPD發(fā)病機制中發(fā)生的關(guān)鍵事件。CS 暴露（低與高）和持續(xù)時間（急性與慢性）在線粒體損傷反應(yīng)中至關(guān)重要。在線粒體融合蛋白中，OPA1 是在協(xié)調(diào)融合事件中鑒定的唯一線粒體內(nèi)膜蛋白。OPA1 有多種異構(gòu)體，主要分為兩種：長（L-）和短（S-）異構(gòu)體。美國羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Irfan Rahman團隊試圖了解 CS 暴露與COPD中各種 OPA1 同種型和相關(guān)蛋白質(zhì)的作用[3]。他們在 COPD 受試者中主要檢測到短 OPA1 亞型顯著增加。對細胞進行CS處理會增加長 OPA1 同工型向短 OPA1 亞型的轉(zhuǎn)化，并顯著增加線粒體應(yīng)激相關(guān)蛋白 SLP2。BGP-15 和來氟米特處理能夠在用CS處理中保留長OPA1 同種型。這些結(jié)果提示長 OPA1 亞型在 CS 誘導(dǎo)的肺損傷中起關(guān)鍵作用(圖3)，可作為 COPD 的新治療靶點。
圖3 OPA1參與線粒體功能障礙和COPD發(fā)病機制
4. 壞死性凋亡信號促進COPD的炎癥、氣道重塑和肺氣腫
由 RIPK3和 MLKL介導(dǎo)的壞死性凋亡是一種受調(diào)節(jié)的壞死形式，可導(dǎo)致組織炎癥和破壞。澳大利亞新南威爾士紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)Zhe Lu 團隊探索壞死性凋亡在 COPD 中的作用[4]。他們發(fā)現(xiàn)與非 COPD 受試者相比，重度 COPD 患者上皮細胞和巨噬細胞中的總 MLKL 蛋白以及肺組織中的 pRIPK3 和 pMLKL 增加。在暴露于 CS 和實驗性 COPD 小鼠的肺和巨噬細胞中，壞死性凋亡相關(guān)的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平增加。Ripk3 或 Mlkl 缺失可防止急性 CS 暴露后的氣道炎癥。Ripk3 缺陷減少了慢性 CS 暴露后氣道炎癥和重塑以及肺氣腫病理的發(fā)展(圖4)。抑制壞死性凋亡可減輕 CS 誘導(dǎo)的氣道炎癥、氣道重塑和肺氣腫。這些結(jié)果表明靶向抑制壞死性凋亡是 COPD 的潛在治療策略。
圖4 Ripk3 缺陷減少 CS 暴露后氣道炎癥和重塑以及肺氣腫病理的發(fā)展
參考文獻
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[2]Kim RY, Sunkara KP, Bracke KR, et al. A microRNA-21-mediated SATB1/S100A9/NF-κB axis promotes chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis [J]. Sci Transl Med. 2021, 13(621):eaav7223.(IF=17.956)
[3]Maremanda KP, Sundar IK, Rahman I. Role of inner mitochondrial protein OPA1 in mitochondrial dysfunction by tobacco smoking and in the pathogenesis of COPD [J]. Redox Biol. 2021, 45:102055.(IF=11.799)
[4]Lu Z, Van Eeckhoutte HP, Liu G, et al. Necroptosis Signaling Promotes Inflammation, Airway Remodeling, and Emphysema in Chronic Obstructive Pulmonary Disease [J]. Am J Respir Crit Care Med. 2021, 204(6):667-681.(IF=21.405)
云克隆COPD模型走進國家重點實驗室
2020年7月，來自廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國家重點實驗室鐘南山院士團隊的蔣義國課題組，將”Circular RNA circBbs9 promotes PM2.5-induced lung inflflammation in mice via NLRP3 inflflammasome activation”發(fā)表在國際著名學(xué)術(shù)期刊《ENVIRONMENT INTERNATIONAL》（IF=7.577），文章借用慢性阻塞性肺疾?。–OPD）小鼠模型作為研究對象，發(fā)現(xiàn)PM2.5通過NLRP3炎癥小體激活受circBbs9-miR-30e-5p-Adar通路調(diào)控，導(dǎo)致肺部炎癥并損傷。本文首次闡明了PM2.5是如何致肺損傷的生物學(xué)機制，并為評價PM2.5誘發(fā)的肺部炎癥和慢性阻塞性肺病加重提供了一個新的指標(biāo)circBbs9。該篇文章最為核心的動物疾病模型慢性阻塞性肺疾病（COPD）小鼠模型來自于云克隆，DSI557Mu01（慢性阻塞性肺病(COPD)小鼠模型）。
云克隆不僅可提供慢性阻塞性肺疾病動物模型，也涵蓋其他常見呼吸系統(tǒng)疾?。ㄏ⒅夤苎?、肺栓塞、肺炎、肺纖維化等）動物模型。還具有各類肺疾病檢測指標(biāo)及上述研究中涉及的蛋白（SATB1、S100A9、NF-κB、OPA1、RIPK3、MLKL），可助力廣大科研工作者進行肺疾病相關(guān)研究。
