纖溶酶活性促進(jìn)人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性轉(zhuǎn)基因模型中的淀粉樣蛋白沉積
2021年12月7日，英國倫敦大學(xué)學(xué)院醫(yī)學(xué)部J. Paul Simons團(tuán)隊(duì)在《NATURE COMMUNICATIONS》上發(fā)表題為“Plasmin activity promotes amyloid deposition in a transgenic model of human transthyretin amyloidosis”的文章，報(bào)告了具有人 TTRS52P 轉(zhuǎn)基因表達(dá)的心臟 ATTR 淀粉樣變性小鼠模型。
在這篇文章中，云克隆試劑盒【促甲狀腺素(TSH)檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法)，CEA463Mu】受到科研工作者的認(rèn)可，榮登優(yōu)秀國際期刊。
研究簡(jiǎn)介：
系統(tǒng)性淀粉樣變性是一種球狀蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊并聚集形成不溶性淀粉樣蛋白原纖維，沉積在細(xì)胞外空間，破壞組織結(jié)構(gòu)和器官功能的疾病。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白 (TTR)，是一種豐富的同型四聚體血漿蛋白，可結(jié)合甲狀腺素和視黃醇結(jié)合蛋白。來自野生型TTR的ATTR淀粉樣沉積在老年人中很常見，多見于心臟。ATTR 淀粉樣蛋白在心臟中的大量沉積可導(dǎo)致有癥狀的心肌病，進(jìn)而導(dǎo)致頑固性心力衰竭和危及生命的心律失常。據(jù)報(bào)道 TTR 基因中的許多點(diǎn)突變與ATTR淀粉樣變形顯性遺傳易感性有關(guān)。在這里，作者生成了具有人類 TTRS52P 轉(zhuǎn)基因表達(dá)的心臟 ATTR 淀粉樣變性小鼠模型，以幫助探索ATTR 淀粉樣變性疾病機(jī)制。
首先，作者通過原核顯微注射使用編碼TTRS52P突變體的人類基因組序列與白蛋白增強(qiáng)子/啟動(dòng)子盒連接的構(gòu)建體生成轉(zhuǎn)基因小鼠，以最大限度地提高人類 TTRS52P 轉(zhuǎn)基因在肝細(xì)胞中的表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)盡管人TTRS52P在患者和體外具有淀粉樣變性，并有大量的轉(zhuǎn)基因表達(dá)，但在任何小鼠中均未發(fā)現(xiàn)自發(fā)的ATTR淀粉樣沉積。基于微小淀粉樣器官提取物，即“淀粉樣蛋白增強(qiáng)化因子”，在體內(nèi)加速小鼠全身AA淀粉樣變的作用得到了很好的表征。作者觀察了ATTR淀粉樣蛋白的種子沉積，他們將一名ATTRS52P淀粉樣變性患者脾臟中提取的少量淀粉樣蛋白靜脈注射到TTRS52P轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)。在4-11個(gè)月后，部分小鼠中在心臟和/或舌頭中分離出了淀粉樣蛋白沉積。進(jìn)一步分析顯示，尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)和纖溶酶在心臟和舌類淀粉樣沉積物中豐富，并含有明顯的絲氨酸蛋白酶活性；敲除纖溶酶的生理抑制劑α2-抗纖溶酶可促進(jìn)淀粉樣蛋白的形成。這些發(fā)現(xiàn)表明心臟ATTR淀粉樣沉積涉及到局部uPA介導(dǎo)的纖溶酶生成和TTR裂解。
綜上所述，通過ATTR心肌病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，作者證實(shí)了淀粉樣蛋白生成對(duì)原纖維種子和 TTR 蛋白水解切割的依賴性，并表明纖溶酶活性促進(jìn)體內(nèi) ATTR 淀粉樣蛋白沉積。提示該模型可能有助于進(jìn)一步研究影響人類ATTR淀粉樣蛋白沉積的因素，并開發(fā)新的治療方法。
圖. 纖溶蛋白(原)與淀粉樣蛋白沉積的關(guān)系
