通過膽固醇消耗使癌細胞硬化增強過繼性T細胞免疫療法
2021年12月6日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院材料科學(xué)與工程研究所Li Tang團隊在《Nature Biomedical Engineering》上發(fā)表題為“Cancer-cell stiffening via cholesterol depletion enhances adoptive T-cell immunotherapy”的文章，揭示了一個免疫檢查點，可以靶向治療以提高癌癥免疫治療的有效性。
在這篇文章中，云克隆蛋白[穿孔素1(PRF1)活性蛋白，APB317Mu01]受到科研工作者的認(rèn)可，榮登優(yōu)秀國際期刊。
研究簡介
腫瘤可采用某些免疫抑制途徑（稱為免疫檢查點）來逃避抗腫瘤免疫，尤其是 T 細胞介導(dǎo)的細胞毒性。識別新的檢查點并通過治療干預(yù)進行阻斷可能使患者受益。細胞柔軟度是一種與癌細胞的轉(zhuǎn)化、惡性和轉(zhuǎn)移相關(guān)的生物力學(xué)特征。T 細胞不僅能感知機械環(huán)境，還能在免疫突觸上施加力量以增強對靶細胞的細胞毒性。當(dāng) T 細胞感知柔軟的基質(zhì)表面或柔軟的靶細胞時，細胞骨架力和效應(yīng)細胞因子的產(chǎn)生會顯著減少。基于此，作者假設(shè)癌細胞利用細胞柔軟性作為機械免疫檢查點，通過削弱 T 細胞機械力導(dǎo)致對 T 細胞介導(dǎo)的細胞毒性的抵抗力。
首先，作者研究了癌細胞是如何軟化其皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的。研究表明，較高的膜膽固醇水平與細胞剛度降低相關(guān)。進一步，作者試圖通過調(diào)節(jié)質(zhì)膜膽固醇水平來控制細胞硬度。為了檢驗?zāi)つ懝檀妓绞欠翊_實影響癌癥細胞的力學(xué)特性，作者使用原子力顯微鏡直接測量單細胞皮質(zhì)的剛度。他們發(fā)現(xiàn)與未處理細胞相比，補充膽固醇和消耗膽固醇的癌細胞的皮質(zhì)剛度分別降低40%和提高2.4倍。表明膽固醇富集有助于癌細胞軟化，而膽固醇消耗可以增加癌細胞的硬度。
然后，作者研究了細胞柔軟性是否能增強對T細胞介導(dǎo)的細胞毒性的抵抗力。結(jié)果表明，在體內(nèi)和體外，癌細胞以降低細胞硬度作為機械抑制途徑來逃避T細胞介導(dǎo)的細胞毒性。此外，他們表明癌細胞硬化增強了過繼性 T 細胞轉(zhuǎn)移療法的療效，并且T細胞介導(dǎo)的細胞毒性的生化途徑不受癌細胞硬化的影響。
最后，作者對癌細胞硬化增強了T 細胞的細胞毒性的可能機制進行探討。對硬化癌細胞增強的細胞毒性是由免疫突觸絲狀肌動蛋白增加積累而增強的T細胞力介導(dǎo)。同時，癌癥細胞硬化對T細胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞溶解蛋白的產(chǎn)生、干擾素和腫瘤壞死因子的分泌以及fas -受體- fas -配體的相互作用沒有影響。
綜上所述，作者發(fā)現(xiàn)T細胞介導(dǎo)的癌癥細胞的殺傷被皮質(zhì)軟癌細胞所阻礙，這些細胞的質(zhì)膜富含膽固醇，并且癌癥細胞通過膽固醇消耗而硬化，增強T細胞的細胞毒性，并提高T細胞免疫治療療效。這項研究證明，利用癌癥細胞機制和T細胞的力量，可能提供常規(guī)生化調(diào)節(jié)之外的新的治療策略。靶向生物化學(xué)和機械免疫檢查點的治療可能使癌癥患者廣泛受益。
