靶向抗腫瘤免疫提高腫瘤治療效果
腫瘤免疫是基于腫瘤的抗原性和機體的免疫功能，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生免疫應答的過程?？鼓[瘤免疫治療可通過激發(fā)和增強機體的免疫功能，達到控制和殺滅腫瘤細胞的目的。
抗腫瘤免疫提高腫瘤治療效果
放射治療和化學治療是沿用已久的腫瘤常規(guī)治療方法，但這兩種治療方法均不能將腫瘤細胞完全消滅。那些最后幸存的瘤細胞，需要依靠機體的免疫系統(tǒng)去處理。因此，探尋機體抗腫瘤免疫機制對改善腫瘤治療具有重要意義。
1. ZBP1-MLKL通過激活STING通路增強輻射誘導的抗腫瘤免疫
壞死性凋亡是一種調(diào)節(jié)性壞死，參與腫瘤發(fā)展和死亡細胞免疫原性。上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫研究所的Liufu Deng及其團隊發(fā)現(xiàn)受輻射的腫瘤細胞中的 ZBP1-MLKL 壞死性級聯(lián)反應對于抗腫瘤免疫至關(guān)重要[1]。從機制上講，ZBP1-MLKL 壞死性級聯(lián)誘導細胞質(zhì) DNA 積累，進而自主激活 cGAS-STING 信號，從而在這兩種途徑之間形成正反饋回路以驅(qū)動持續(xù)炎癥(圖1)。此外，caspase-8 的消融通過激活 MLKL 增強了 STING 通路的激活和輻射的抗腫瘤作用。這些結(jié)果表明ZBP1-MLKL 壞死性凋亡信號通過與腫瘤細胞內(nèi)在 STING 通路的相互作用，最大限度地提高了輻射誘導的抗腫瘤免疫改善放療結(jié)果。
圖1 ZBP1-MLKL壞死級聯(lián)反應促進放療后腫瘤STING通路的激活
2. 微環(huán)境 IL-6 抑制細胞毒性化療產(chǎn)生的抗癌免疫反應
細胞毒性化療藥物主要通過 DNA 損傷誘導的腫瘤細胞凋亡發(fā)揮作用，這些藥物引起的炎癥可以刺激抗癌免疫反應。David H. Koch綜合癌癥研究所的Michael T. Hemann及其團隊的研究表明腫瘤微環(huán)境通過產(chǎn)生細胞因子 IL-6 抑制了化療誘導的抗癌免疫[2]。化療藥物阿霉素可通過誘導 CD8+ T 細胞介導的抗癌免疫治愈 IL-6 缺陷荷瘤小鼠(圖2)，同時適度延長野生型荷瘤小鼠的壽命。這表明IL-6 是基因毒性應激誘導的抗癌免疫反應的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其抑制作用可以將癌細胞清除從主要凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴?，促進和維持持久的抗腫瘤免疫反應。
圖2 阿霉素治療IL-6 KO白血病小鼠后產(chǎn)生T細胞依賴的抗腫瘤免疫
3. 組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶缺失通過改變STAT1/STAT3 磷酸化增強抗腫瘤 T 細胞免疫
組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TG2）是一種在癌細胞中過度表達的酶，可促進轉(zhuǎn)移和化療耐藥。西北大學范伯格醫(yī)學院婦產(chǎn)科Daniela Matei及其團隊通過使用 TG2-/- 同系卵巢癌小鼠模型，觀察到宿主TG2缺失延遲了腫瘤生長和腹水積聚，并導致CD8+ T細胞浸潤增加，腹腔液中髓細胞數(shù)量減少[3]。從機制上講，缺乏 TG2 會增強促進 T 細胞活化的信號，增加細胞因子誘導的 STAT1 和減弱 T 細胞中的 STAT3 磷酸化(圖3)。響應 TG2 缺失引起的更強大的免疫反應，腹膜內(nèi)生長的癌細胞表現(xiàn)出干擾素-γ響應基因特征并經(jīng)歷細胞凋亡。這些數(shù)據(jù)提示 TG2 作為抗腫瘤 T 細胞免疫的衰減劑，是一種新的免疫調(diào)節(jié)靶標。
圖3 腫瘤微環(huán)境中TG2表達對腫瘤細胞的影響
4. GABA 引發(fā) IL-10+ 巨噬細胞以限制抗腫瘤免疫
淋巴細胞受多種受體與可溶性蛋白和細胞結(jié)合蛋白的相互作用的調(diào)節(jié)。日本橫濱理化研究所綜合醫(yī)學中心Sidonia Fagarasan及其團隊表明 B 細胞衍生的 GABA 促進單核細胞分化為抗炎巨噬細胞，分泌白細胞介素 10 并抑制 CD8+ T 細胞殺傷功能(圖4)[4]。在小鼠中，B 細胞缺陷或 B 細胞特異性 GABA 生成酶 GAD67 失活可增強抗腫瘤反應。這一結(jié)果表明，除了細胞因子和膜蛋白外，源自 B 系細胞的小代謝物具有免疫調(diào)節(jié)功能，這可能是微調(diào)免疫反應的藥物靶點。
圖4 B細胞通過GABA限制抗腫瘤反應
參考文獻
[1]Yang Y, Wu M, Cao D, et al. ZBP1-MLKL necroptotic signaling potentiates radiation-induced antitumor immunity via intratumoral STING pathway activation[J]. Sci Adv. 2021, 7(41):eabf6290.(IF=14.136)
[2]Bent EH, Millán-Barea LR, Zhuang I, et al. Microenvironmental IL-6 inhibits anti-cancer immune responses generated by cytotoxic chemotherapy[J]. Nat Commun. 2021, 12(1):6218. (IF=14.919)
[3]Sima LE, Chen S, Cardenas H, et al. Loss of host tissue transglutaminase boosts antitumor T cell immunity by altering STAT1/STAT3 phosphorylation in ovarian cancer[J]. J Immunother Cancer. 2021, 9(9):e002682.(IF=13.751)
[4]Zhang B, Vogelzang A, Miyajima M, et al. B cell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity [J]. Nature. 2021;10.1038/s41586-021-04082-1.(IF=49.962)
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