炎癥性關(guān)節(jié)炎疾病機理研究新進展
炎癥性關(guān)節(jié)炎，包括脊柱關(guān)節(jié)炎 (SpA)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)，是一類慢性炎癥性疾病，會逐步損傷患者關(guān)節(jié)，對正常生活帶來負面影響。SpA特征在于不同解剖部位的炎癥以及脊柱和外周關(guān)節(jié)附著點異常新骨形成；RA 的特征是產(chǎn)生針對細胞外基質(zhì)蛋白和其他靶標(biāo)的自身抗體、滑膜炎癥和增生以及進行性軟骨和骨侵蝕。
炎癥性關(guān)節(jié)炎研究新進展
使用抗炎藥物（包括生物制劑）可能會緩解炎癥性關(guān)節(jié)炎癥狀，但部分患者對任何治療方式都沒有反應(yīng)，且相應(yīng)治療具有潛在副作用。因此，進一步理解炎癥性關(guān)節(jié)炎發(fā)病調(diào)控機制可能有助于開發(fā)改善治療結(jié)果的新療法。
1. 巨噬細胞遷移抑制因子驅(qū)動SpA
巨噬細胞遷移抑制因子 (MIF) 是一種上游促炎細胞因子，可促進炎癥并影響適應(yīng)性免疫反應(yīng)的分化。研究表明，與健康個體相比，SpA患者血清、滑液或腸道組織中的 MIF 濃度更高，但 MIF 在 SpA 中的病理作用尚不清楚。加拿大施羅德關(guān)節(jié)炎研究所的Nigil Haroon團隊觀察到在SpA 小鼠模型的血液和組織中 MIF 及其受體 CD74 的表達增加[1]。MIF 過表達可誘導(dǎo)小鼠 SpA 樣臨床特征，而用 MIF 拮抗劑治療的SpA小鼠預(yù)防或減輕 SpA 臨床表現(xiàn)（圖1）。從機制上講，MIF 通過促進 T 調(diào)節(jié)細胞獲得 TH17 細胞樣表型，促進白細胞介素 17 (IL-17) 和 IL-22 的上調(diào)，從而增強 3 型免疫。這些結(jié)果表明 MIF 是 3 型免疫介導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑和潛在治療靶點。
圖1. MIF拮抗劑(MIF098)對SpA病理的治療作用
2. DEL-1 抑制 Tfh 細胞活化和炎癥性關(guān)節(jié)炎
發(fā)育內(nèi)皮基因座 1 (DEL-1) 由組織駐留細胞分泌，調(diào)節(jié)炎癥的發(fā)生和消退。鑒于 DEL-1 的抗炎作用，美國賓夕法尼亞大學(xué)George Hajishengallis團隊探討DEL-1 是否也能預(yù)防炎癥性關(guān)節(jié)炎[2]。通過使用 2 種實驗性關(guān)節(jié)炎模型以及DEL-1 轉(zhuǎn)基因小鼠和 KO 小鼠，他們證明 DEL-1 能抑制關(guān)節(jié)炎。與 WT 對照相比，具有內(nèi)皮特異性過表達 DEL-1 的小鼠免受關(guān)節(jié)炎的影響，而 DEL-1 缺陷小鼠的關(guān)節(jié)炎則加劇。從機制上講，DEL-1 通過靶向 T 細胞上的 LFA-1 整聯(lián)蛋白來抑制DC 依賴性誘導(dǎo)的Tfh 細胞活化（圖2）。總體而言，DEL-1 通過雙重機制抑制關(guān)節(jié)炎，一方面作用于關(guān)節(jié)局部并發(fā)揮抗炎癥細胞募集功能；另一方面在淋巴結(jié)中發(fā)揮全身作用，抑制 Tfh 反應(yīng)能力。因此，DEL-1 可能是治療炎癥性關(guān)節(jié)炎的一種很有前景的療法。
圖2. 淋巴結(jié)基質(zhì)細胞來源的DEL-1在體內(nèi)抑制Tfh和GC-B細胞反應(yīng)
3. c-FMS增強 MNK1/2 激活，促進破骨細胞生成和關(guān)節(jié)炎骨侵蝕
破骨細胞是骨吸收細胞，在骨重塑和病理性骨侵蝕中起重要作用。骨侵蝕是 RA 的主要臨床特征之一，與 RA 患者的活動能力受損密切相關(guān)。巨噬細胞集落刺激因子 (M-CSF) 在RA患者中含量豐富，但其在關(guān)節(jié)炎骨侵蝕中的作用尚不完全清楚。美國羅森威格基因組學(xué)研究中心Kyung-Hyun Park-Min團隊的研究表明 M-CSF 可以通過觸發(fā) c-FMS（M-CSF 的受體）的蛋白水解，導(dǎo)致 FMS胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域 (FICD) 片段的產(chǎn)生進而促進破骨細胞生成[3]。小鼠骨髓細胞特異性 FICD 表達導(dǎo)致炎癥性關(guān)節(jié)炎模型中破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收顯著增加。機制分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ICD 與 DAP5 形成復(fù)合物，F(xiàn)ICD/DAP5 軸通過激活 MNK1/2/EIF4E 通路和增強 NFATc1 蛋白表達促進破骨細胞分化（圖3）。這些結(jié)果確定了 c-FMS 蛋白水解在破骨細胞生成和關(guān)節(jié)炎骨侵蝕發(fā)病機制中的新作用，可能有助于開發(fā)專門針對破骨細胞活性的創(chuàng)新治療干預(yù)措施。
圖3. FICD通過激活MNK1/2/eIF4E軸增加NFATc1的表達
參考文獻
[1]Nakamura A, Zeng F, Nakamura S, et al. Macrophage migration inhibitory factor drives pathology in a mouse model of spondyloarthritis and is associated with human disease[J]. Sci Transl Med. 2021;13(616):eabg1210.(IF=17.956)
[2]Wang H, Li X, Kajikawa T, et al. Stromal cell-derived DEL-1 inhibits Tfh cell activation and inflammatory arthritis[J]. J Clin Invest. 2021;131(19):e150578.(IF=14.808)
[3]Mun SH, Bae S, Zeng S, et al. Augmenting MNK1/2 activation by c-FMS proteolysis promotes osteoclastogenesis and arthritic bone erosion[J]. Bone Res. 2021;9(1):45. (IF=13.567)
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