BRD4蛋白研究新發(fā)現(xiàn)——助力治療包括癌癥在內(nèi)的多種疾病
BRD4 是一種轉錄和表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，在胚胎發(fā)生和癌癥發(fā)展過程中起著關鍵作用。作為溴結構域和末端外結構域 (BET) 家族的成員，BRD4 的特征在于具有兩個串聯(lián)溴結構域（BD1、BD2）。BDs 結合靶蛋白（包括組蛋白）上的乙?；嚢彼釟埢蚨鴮哂卸鄠€乙?；瘹埢牡鞍踪|(zhì)的親和力更高。BRD4與染色質(zhì)上的超乙?；M蛋白區(qū)域相互作用，在轉錄活性調(diào)控元件上積累并在起始和延伸步驟中促進基因轉錄。
BRD4與癌癥
神經(jīng)母細胞瘤（NB）是一種具有快速進展和高死亡率的實體惡性腫瘤，占兒科人群腫瘤相關死亡的 15% 以上，而其潛在的機制和治療方法仍然難以捉摸。近期，華中科技大學Qiangsong Tong團隊于《Molecular Cancer》上發(fā)表的文章報道在NB細胞中鑒定了一種新的CUT 樣同源框1蛋白 (p113)[1]。p113 與 Zuotin 相關因子 1 (ZRF1) 和BRD4相互作用形成轉錄調(diào)控復合物，并介導 ZRF1/BRD4 的反式激活以上調(diào)脂肪醛轉化為脂肪酸、脂肪酸 β-氧化和線粒體復合物 I 活性必需的 ALDH3A1、NDUFA1 和 NDUFAF5。阻斷 p113-ZRF1的相互作用可抑制 NB 細胞的腫瘤發(fā)生和侵襲性（圖1）。揭示p113/ZRF1/BRD4 軸可作為 NB 進展的潛在治療靶點?；贐RD4在癌癥發(fā)展過程中發(fā)揮關鍵作用，癌癥治療的 BET 抑制劑的開發(fā)成為熱點。然而，BET 抑制劑耐藥性經(jīng)常出現(xiàn)在各種癌癥類型中。中山大學附屬第六醫(yī)院的Xiao-Jian Wu團隊和新加坡基因組研究所的Qiang Yu團隊在《Nature Communications》上聯(lián)合發(fā)表的文章報道在結直腸癌中癌癥相關的成纖維細胞激活的基質(zhì)信號誘導 BRD4 磷酸化，導致 BRD4 穩(wěn)定[2]。BRD4的磷酸化也顯示出與染色質(zhì)的結合增加，與 BET 抑制劑的結合減少，導致對 BET 抑制劑的抗性（圖2）。進一步研究表明，BRD4 磷酸化促進與 STAT3 的相互作用，通過同時結合增強子和超級增強子來誘導染色質(zhì)重塑，支持促進腫瘤的轉錄程序。該研究揭示BRD4激活和BET抑制劑耐藥性的機制，為制定更有效治療癌癥的策略提供基本原理。
圖1. p113、ZRF1、BRD4相互作用激活靶基因示意圖
圖2. BRD4的磷酸化調(diào)節(jié)其與染色質(zhì)和BET抑制劑的結合
BRD4與神經(jīng)嵴分化
神經(jīng)嵴對幾種外胚層和中胚層組織的發(fā)育至關重要。神經(jīng)嵴分化受損通常會導致心臟流出道形態(tài)發(fā)生缺陷、腭裂和顱面異常。因此，確定神經(jīng)嵴分化背后的基因調(diào)控網(wǎng)絡和分子決定因素將有助于了解神經(jīng)嵴和相關疾病。2021年10月，美國賓夕法尼亞大學Rajan Jain團隊發(fā)表于《Nature Genetics》上的文章發(fā)現(xiàn)BRD4在基因組折疊中的作用，并利用它來了解基因組折疊在神經(jīng)嵴祖細胞分化中的重要性[3]。神經(jīng)嵴中的BRD4缺失導致黏連蛋白病樣表型。BRD4 與 NIPBL（一種粘連蛋白激動劑）相互作用，BRD4 耗盡或 BRD4-NIPBL 相互作用的喪失會降低 NIPBL 的占有率，進而會導致基因組折疊和環(huán)擠出受損，阻礙神經(jīng)嵴分化為平滑肌（圖3）?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)揭示BRD4編排基因組折疊并說明平衡黏連蛋白活性與神經(jīng)嵴分化的相關性。
圖3. BRD4穩(wěn)定NIPBL在染色質(zhì)上的作用機制，以維持染色質(zhì)相互作用和環(huán)擠出示意圖
BRD4 與CD8 T 細胞分化
為應對感染，病原體特異性CD8 T細胞分化為功能多樣的效應和記憶T細胞群，這對于解決疾病和提供持久的免疫力至關重要。加州大學圣地亞哥分校Ananda W. Goldrath團隊發(fā)表于《Journal of Experimental Medicine》上的文章揭示BRD4 在感染期間對效應CD8 T細胞分化和維持的重要作用[4]。BRD4可結合對效應T細胞分化至關重要的多種調(diào)控區(qū)域，并在體內(nèi)控制末端效應特異性超增強子的轉錄活性（圖4）。誘導的BRD4缺失或小分子介導的BET抑制會損害末端效應T細胞表型的維持。BRD4 也是小鼠模型腫瘤微環(huán)境中CD8 T細胞終末分化所必需的，表明其對免疫療法有影響。這些數(shù)據(jù)揭示了BRD4 在協(xié)調(diào)順式調(diào)節(jié)元件的活性以控制 CD8 T 細胞命運和譜系穩(wěn)定性方面的作用，有望為控制感染和惡性腫瘤的疫苗接種或免疫治療方法提供希望。
圖4. BRD4結合指定基因協(xié)調(diào)效應CD8 T細胞分化
參考文獻
[1]Yang F, Hu A, Guo Y, et al. p113 isoform encoded by CUX1 circular RNA drives tumor progression via facilitating ZRF1/BRD4 transactivation[J]. Mol Cancer, 2021, 20(1): 123.(IF=27.401)
[2]Wang W, Tang YA, Xiao Q, et al. Stromal induction of BRD4 phosphorylation Results in Chromatin Remodeling and BET inhibitor Resistance in Colorectal Cancer[J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 4441.(IF=14.919)
[3]Linares-Saldana R, Kim W, Bolar NA, et al. BRD4 orchestrates genome folding to promote neural crest differentiation[J]. Nat Genet, 2021, 53(10): 1480-1492.(IF=38.330)
[4]Milner JJ, Toma C, Quon S, et al. Bromodomain protein BRD4 directs and sustains CD8 T cell differentiation during infection[J]. J Exp Med, 2021, 218(8):e20202512.(IF=14.307)
云克隆不僅可提供相關實驗動物模型，如多種腫瘤實驗動物模型、腹腔感染模型等，還開發(fā)了BRD4蛋白及疾病檢測指標相關產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行BRD4蛋白功能相關研究。
