TIM-3通過調(diào)節(jié)炎癥小體激活來抑制抗腫瘤免疫
隨著針對免疫檢查點的抗體和表達嵌合抗原受體的T細胞療法的飛速發(fā)展，使得免疫治療成為高度關(guān)注的新興熱點。TIM-3是繼PD-1/PD-L1、CTLA-4之后，又一個新興的免疫檢查點分子。
T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM-3）是一種在能產(chǎn)生干擾素-γ的CD4+和CD8+T細胞上表達的受體，但是在許多其他類型的細胞中也發(fā)現(xiàn)了TIM-3的表達，包括調(diào)節(jié)性（Treg）T細胞、髓細胞、自然殺傷細胞和肥大細胞。盡管已經(jīng)有多個針對TIM-3的阻斷性單克隆抗體進入臨床試驗，但是這些抗體抗腫瘤活性的確切機制還不清楚。
2021年6月9日，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的Vijay K. Kuchroo研究組在《nature》期刊發(fā)表重要研究成果，揭示了TIM-3在調(diào)節(jié)樹突狀細胞（DCs）功能中的重要作用，并強調(diào)了TIM-3阻斷劑通過調(diào)節(jié)質(zhì)體活化促進抗腫瘤免疫的潛力。
為了闡明TIM-3在T細胞中的特定功能，研究人員同時敲除CD4+和CD8+ T細胞中的TIM-3（基因名為Havcr2）后，腫瘤生長得到一定的抑制，但不是非常顯著；而特異性敲除CD8+ T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞或自然殺傷（NK）細胞中的TIM-3，均不影響腫瘤的生長。根據(jù)這些結(jié)果，研究人員設(shè)想，TIM-3在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫中的作用可能主要通過髓細胞尤其是DCs介導(dǎo)。
為了進一步研究，他們對腫瘤浸潤性CD45+細胞（腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs））進行了單細胞RNA測序分析（scRNA-seq）；利用流式細胞術(shù)，分析來自MC38卵磷脂的CD45+白細胞，發(fā)現(xiàn)腫瘤中DC1s和遷移型DCs（migDCs）的TIM-3高度表達。在特異性敲除DCs中的TIM-3后，觀察到腫瘤生長顯著減少。研究人員平行比較了樹突狀細胞和T細胞上TIM-3的缺失，發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞群中TIM-3的缺失導(dǎo)致對腫瘤生長的顯著抑制。他們評估了腫瘤內(nèi)DC1和migDCs上細胞因子、趨化因子、共抑制和共刺激分子的表達，但未發(fā)現(xiàn)實質(zhì)性變化。這些結(jié)果表明TIM-3通過調(diào)節(jié)DC功能來促進抗腫瘤免疫中起主導(dǎo)作用。
圖1 scRNA-seq數(shù)據(jù)和流式細胞術(shù)分析結(jié)果
研究人員使用三種不同的方法來抑制炎癥小體途徑：（1）一種干擾前IL-1β和前IL-18裂解的半胱天冬酶1抑制劑；(2）MCC950干擾炎癥小體復(fù)合蛋白ASC40的寡聚化；（3）抗IL-1β和抗IL-18阻斷抗體（抗IL-1β/IL-18）抑制下游效應(yīng)細胞因子。這些方法中的每一種都消除了Havcr2cko中的保護性抗腫瘤免疫，其中抗IL-1β/IL-18具有最有效的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲除TIM-3所增強的抗腫瘤作用完全消失，CD8+ T細胞的功能增強效果也被消除。
圖2 DCs上TIM-3的缺失促進炎癥小體激活。
TIM-3已被確定為AML中白血病干細胞的標(biāo)志物，在難治性AML患者中尤其高表達，因此，TIM-3已成為一個有吸引力的治療靶點。新的數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，TIM-3阻斷治療急性髓細胞白血病和骨髓增生異常綜合征可誘導(dǎo)50–60%的應(yīng)答率，因此，將 TIM-3 阻斷作為治療其他檢查點抑制劑成功率有限的髓系腫瘤是一種較好的治療策略?？偟膩碚f，這些研究結(jié)果揭示了TIM-3在調(diào)節(jié)DC功能中的重要作用，并強調(diào)了TIM-3阻斷在釋放炎癥小體活性以增強抗腫瘤免疫方面的價值。
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