飼料誘導的肝因子Manf通過p38 MAPK途徑促進脂肪褐變，改善飲食誘導的肥胖
文獻導讀
2021年4月15日，來自四川大學華西醫(yī)學院的何金漢教授及其團隊在《Journal of Experimental Medicine》上發(fā)表了題為“Feeding-induced hepatokine, Manf, ameliorates diet-induced obesity by promoting adipose browning via p38 MAPK pathway”的文章。
研究介紹
脂肪組織在維持全身能量穩(wěn)定中起著至關重要的作用。在哺乳動物中有兩種類型的脂肪組織——白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）。WAT以甘油三酯的形式儲存多余的能量，而BAT主要通過線粒體中的解偶聯(lián)蛋白1（Ucp1）導的非顫抖產(chǎn)熱過程將化學能作為熱量消耗。進食可以增加人類和嚙齒動物的產(chǎn)熱。在脂肪組織中，肌酸生物合成的抑制降低了飲食誘導的生熱作用并導致肥胖。進食還增加了成纖維細胞生長因子21的脂肪表達，以自分泌/旁分泌的方式促進脂肪褐變。肝臟在能量代謝中起著重要作用。進食可以誘導肝臟釋放激素（肝因子），這些激素可以作用于其他組織，以調(diào)節(jié)糖和脂代謝。
為了鑒定潛在的進食誘導的肝因子，作者對禁食和復飼小鼠的肝臟進行了RNA測序分析并進行了比較。由于中腦星形細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Manf）在肝臟中高表達，在能量代謝中功能未知，作者最終將其作為研究的重點。Manf是一種N端含有21個氨基酸的分泌信號肽序列的分泌蛋白，是158個氨基酸的成熟蛋白序列。Manf保留在細胞中，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激分泌。最近的報道表明，Manf可能參與代謝穩(wěn)態(tài)。作者發(fā)現(xiàn)Manf作為一種分泌蛋白，在復飼和過度營養(yǎng)小鼠模型中血清Manf水平較高，因此，Manf是一種受營養(yǎng)狀態(tài)調(diào)節(jié)的肝因子，可能在肥胖和能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。
將超量表達Manf的轉(zhuǎn)基因小鼠與野生型小鼠進行比較發(fā)現(xiàn)，雖然它們在正常喂養(yǎng)下體重，體長和組織形態(tài)相似，但是在高脂喂養(yǎng)后轉(zhuǎn)基因小鼠更小更輕。為了了解轉(zhuǎn)基因小鼠體重減少的原因，作者稱量了脂肪組織的重量。結(jié)果轉(zhuǎn)基因小鼠附睪的WAT（eWAT）和腹股溝皮下的WAT（iWAT）脂肪組織更小且更輕，但是兩者的BAT相似。于是，為探明超量表達Manf減少肥胖的潛在機制，作者監(jiān)測了能量攝入和能量消耗。轉(zhuǎn)基因小鼠的氧消耗和能量消耗持續(xù)增加，并且暴露在4度的環(huán)境中保持著較高的體溫。雖然BAT在調(diào)節(jié)體溫中起著重要的作用，但是分析表明轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)熱能力的提高不是由于BAT的激活。而對WAT肝臟特異性超量表達Manf小鼠與野生型小鼠進行比較后，作者認為轉(zhuǎn)基因小鼠的較低體重可能是由于iWAT褐變導致適應性生熱增加所致。
為了確定iWAT褐變是否是肝細胞來源的Manf刺激的結(jié)果，作者收集了腺病毒(Ad)-Manf和Ad- gfp感染的原代肝細胞的條件培養(yǎng)基(CM)，并用此CM孵育脂肪細胞。作者用重組Manf處理初級分化的脂肪細胞，可直接增加Ucp1等生熱基因的表達，說明Manf可直接促進脂肪細胞褐變。為了了解Manf誘導褐變的機制，作者分析了已知的介導褐變的信號通路，發(fā)下p38-MAPK通路參與了褐變。
在功能上，超量表達Manf增加脂肪分解，不僅改善高脂飲食誘導的脂肪組織炎癥，而且改善了胰島素抵抗和肝臟脂肪變性；而肝臟特異性敲除Manf（LKO）小鼠促進了高脂飲食誘導的肥胖，并且削弱了iWAT的產(chǎn)熱作用，加重了hfd誘導的肝脂肪變性和eWAT的炎癥。為了探究Manf的潛在療法，作者將Manf與小鼠IgG Fc片段融合，生成一種Manf-Fc。這種重組Manf可以改善肥胖小鼠的代謝紊亂。
總的來說，作者揭示了Manf在調(diào)節(jié)脂肪組織產(chǎn)熱中的關鍵作用，為肥胖及相關代謝紊亂的潛在治療靶點。
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代謝是生物體內(nèi)所發(fā)生的用于維持生命的一系列有序的化學反應的總稱。這些反應進程使得生物體能夠生長和繁殖、保持它們的結(jié)構(gòu)以及對外界環(huán)境做出反應。代謝通常被分為兩類：分解代謝可以對大的分子進行分解以獲得能量（如細胞呼吸）；合成代謝則可以利用能量來合成細胞中的各個組分，如蛋白質(zhì)和核酸等。代謝的主要場所在細胞，所以代謝也叫細胞代謝。代謝過程實質(zhì)就是一個能量和物質(zhì)綜合利用的過程，由一系列的反應參與，形成一條完整的通路，又叫做代謝通路或者代謝途徑。在生物體中根據(jù)代謝的物質(zhì)的不同，通常分為：糖代謝、脂肪代謝、蛋白質(zhì)代謝和核酸代謝，每種物質(zhì)的代謝都可能包含多條代謝通路，代謝通路之間也并不是相互獨立，他們相互交叉想成一個網(wǎng)絡，這個網(wǎng)絡被稱為代謝網(wǎng)絡?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，生物體可能在分類上、形態(tài)上等相差甚遠，但是他們在代謝途徑上都是大同小異。代謝途徑中一系列的反應大多為酶促反應，這些酶的含量以及活性程度，往往成為了代謝途徑中的限速點，此外代謝過程中擴膜的轉(zhuǎn)運蛋白也發(fā)揮著重要作用。
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