利用基因組學(xué)探究環(huán)境性腸功能障礙相關(guān)致病因素
文獻(xiàn)導(dǎo)讀
2021年1月29日，來(lái)自美國(guó)辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心的Lee A Denson，巴基斯坦阿加汗大學(xué)的Syed Asad Ali和美國(guó)維吉尼亞大學(xué)的Sean R Moore教授在Gastroenterology上聯(lián)合發(fā)表了題為“Mucosal Genomics Implicate Lymphocyte Activation and Lipid Metabolism in Refractory Environmental Enteric Dysfunction”的文章。
研究介紹
發(fā)生在兒童早期的腸病會(huì)對(duì)兒童的生長(zhǎng)和認(rèn)知發(fā)展產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的影響。環(huán)境性腸功能障礙（Environmental enteric dysfunction, EED）使兒童生長(zhǎng)和生存條件受限。在許多資源不發(fā)達(dá)的國(guó)家和地區(qū)，EED的研究都沒有使用內(nèi)鏡檢查，而是利用糞便、血液和尿液生物標(biāo)志物作為研究指標(biāo)。因此，EED的致病因素一直沒有完全確定。為了更好的了解EED的長(zhǎng)期發(fā)展進(jìn)程并確定關(guān)鍵腸道因素，作者隨訪了巴基斯坦農(nóng)村地區(qū)從剛出生到24個(gè)月的416名兒童。在9個(gè)月時(shí)測(cè)量生物標(biāo)志物，并在24個(gè)月時(shí)檢測(cè)其與生長(zhǎng)的關(guān)系。在52名營(yíng)養(yǎng)不良的環(huán)境性腸病與營(yíng)養(yǎng)不良的研究（SEEM）參與者和42名北美對(duì)照組和乳糜瀉患者中測(cè)定了十二指腸甲基化組和轉(zhuǎn)錄組。
24個(gè)月時(shí)身高/年齡比Z分?jǐn)?shù)（HAZ），作為發(fā)育不良的一種衡量指標(biāo)。體重-長(zhǎng)度/身高z值（WHZ），作為消瘦的衡量標(biāo)準(zhǔn)。體重-年齡z值（WAZ），作為24個(gè)月時(shí)體重過(guò)輕的衡量標(biāo)準(zhǔn)。作者利用9個(gè)月時(shí)測(cè)量的臨床數(shù)據(jù)和生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)24個(gè)月時(shí)的HAZ、WAZ和WHZ。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，循環(huán)的IGF-1和鐵蛋白作為生物標(biāo)志物可以事變又發(fā)育不良風(fēng)險(xiǎn)（低HAZ）的嬰兒。然而，盡管循環(huán)瘦素與消瘦（低WHZ）密切相關(guān)，但包括瘦素在內(nèi)的多變量模型并不能充分解釋體重增加的變化以應(yīng)對(duì)臨床上的應(yīng)用。因此，作者接下來(lái)通過(guò)粘膜轉(zhuǎn)錄組揭示與消耗相關(guān)的新的免疫和代謝功能。富集分析發(fā)現(xiàn)481個(gè)下調(diào)的EED基因被鑒定為抑制上皮轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和通道、氧化還原酶、醛酮還原酶、脂代謝等。上調(diào)富集的EED通路包括免疫激活、細(xì)胞因子和干擾素信號(hào)通路等。
因?yàn)镋ED和乳糜瀉有著相似的癥狀，因此作者納入了17例乳糜瀉病例作為對(duì)照。從組織學(xué)上，與乳糜瀉相比，EED患者上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和絨毛變鈍不明顯，潘氏細(xì)胞耗竭更明顯。而乳糜瀉的轉(zhuǎn)錄組中有718個(gè)基因差異表達(dá)。與EED轉(zhuǎn)錄組比較發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌傳感器DUOX2及其適配器DUOXA2、抗病毒防御基因（IFITM家族）、lipocalin-2 （LCN2）和幾種CCL趨化因子在EED中特異性上調(diào)，而IFNG在兩種疾病中均上調(diào)。共同下調(diào)的基因包括膽囊酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC10A2、碳水化合物（SI）、脂質(zhì)（APOA1）和視黃醇代謝基因，而與解毒相關(guān)的基因（ALDH3A1）、金屬結(jié)合（金屬硫蛋白家族）和醛酮還原酶（AKR1C）家族的基因下調(diào)是EED特異性的。在EED中特有的富集包括對(duì)微生物的固有應(yīng)答和細(xì)胞黏附。總的來(lái)說(shuō)，乳糜瀉轉(zhuǎn)錄組表現(xiàn)出抗氧化、解毒和脂質(zhì)代謝基因的抑制，以及抗微生物反應(yīng)、干擾素和淋巴細(xì)胞激活基因的誘導(dǎo)。抗氧化和解毒基因的抑制以及抗微生物應(yīng)答基因的誘導(dǎo)均具有種子特異性。在表觀遺傳水平上，EED表現(xiàn)為上皮代謝和屏障功能基因的超甲基化，以及免疫應(yīng)答和細(xì)胞增殖基因的低甲基化。
作者通過(guò)加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）尋找與EED協(xié)同表達(dá)的基因模塊。根據(jù)臨床因素和生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)了7個(gè)模塊。其中，十二指腸共表達(dá)模塊顯示，淋巴細(xì)胞增殖和上皮代謝基因與組織學(xué)嚴(yán)重程度、糞便能量損失和消瘦（身高體重比Z<-2.0）之間存在關(guān)聯(lián)。瘦素與上皮碳水化合物代謝和干細(xì)胞更新基因的表達(dá)有關(guān)。免疫應(yīng)答基因因賈第蟲的存在（在32/50的十二指腸抽吸物中檢測(cè)到）而減弱。 這些數(shù)據(jù)可以幫助那些在未來(lái)有最大的出現(xiàn)消瘦和發(fā)育不良可能性的嬰兒進(jìn)行更有針對(duì)性的治療介入試驗(yàn)。
腸胃病學(xué)
胃腸道疾病主要指一般炎癥性胃腸道疾病（急、慢性胃炎，急、慢性闌尾炎等）、消化性潰瘍、胃癌、食道癌、大腸癌及腸易激綜合征等。一般炎癥性的腸胃炎主要是由于外界刺激引起的炎癥反應(yīng)，會(huì)破壞消化道的內(nèi)表皮細(xì)胞，導(dǎo)致消化道內(nèi)表皮和內(nèi)基質(zhì)損傷，表現(xiàn)出腸胃病。與此同時(shí)隨著內(nèi)皮和基質(zhì)細(xì)胞的損傷，細(xì)胞基質(zhì)中的蛋白也會(huì)出現(xiàn)糞便或者血清中，只需要檢測(cè)這些樣本中標(biāo)志性蛋白的含量，就可以很容易判斷疾病的發(fā)展及輕重。比如胃粘膜損傷：在糞便和血清中胃蛋白酶(PP)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)的含量都有所上升。目前科研結(jié)果表明，胃腸道癌癥的發(fā)生與長(zhǎng)期的炎癥、遺傳因素等密切相關(guān)。癌細(xì)胞在生長(zhǎng)、分裂以及遷移的過(guò)程中，會(huì)分泌特異性的物質(zhì)或者刺激宿主細(xì)胞產(chǎn)生特有的物質(zhì)，這類物質(zhì)我們成為TM（Tumor marker, 腫瘤標(biāo)志物），對(duì)這些物質(zhì)的檢測(cè)能反映癌癥發(fā)生、發(fā)展，以及癌癥對(duì)治療藥物的反應(yīng)。
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