Nature 神經(jīng)退行性疾病治療新方向
神經(jīng)退行性疾病嚴(yán)重危害人們的健康，目前并沒有有效的治療方案。多種神經(jīng)退行性疾病的共同點被認(rèn)為是錯誤的蛋白折疊。微管關(guān)聯(lián)蛋白T(Microtubule Associated Protein Tau，Tau)的錯誤折疊沉集及擴(kuò)散會導(dǎo)致神經(jīng)損傷并破壞神經(jīng)元功能從而引發(fā)阿爾茨海默病、額顳葉癡呆和慢性創(chuàng)傷性腦病等嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病。 近日，Nature上的最新研究成果打開了神經(jīng)退行性疾病治療新思路。Kosik教授及其團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein 1，LRP1)可以控制tau蛋白的內(nèi)吞和擴(kuò)散。
圖1 LRP1介導(dǎo)Tau蛋白的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞作用。 研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)系統(tǒng)抑制各種LDR家族成員（LRP1，LRP1B，LRP2，LRP5，LRP8，LDLR and VLDLR）在H4神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的表達(dá)。將熒光標(biāo)記的Tau蛋白添加到細(xì)胞培養(yǎng)基中，通過流式細(xì)胞術(shù)測定H4神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對于Tau蛋白的攝取。實驗發(fā)現(xiàn)LRP1基因敲除可以特異性的降低H4神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對于Tau蛋白的攝取，而且的LDR家族成員基因敲除沒有顯著影響。
圖2 LRP1介導(dǎo)Tau蛋白的神經(jīng)元內(nèi)吞作用。 研究團(tuán)隊進(jìn)一步敲除人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生神經(jīng)元（IPSN）中LRP1的表達(dá)，通過流式細(xì)胞術(shù)對Tau內(nèi)吞定量測定檢測發(fā)現(xiàn)LRP1基因敲除能有效地降低Tau蛋白的細(xì)胞內(nèi)化量。 在以上體外實驗基礎(chǔ)上，研究人員用小鼠體內(nèi)實驗證明LRP1不僅能夠調(diào)控Tau的內(nèi)吞還能調(diào)控Tau的擴(kuò)散。將綠色熒光蛋白標(biāo)記的Tau注射到小鼠海馬的一側(cè)，對于LRP1基因干擾的小鼠對側(cè)海馬未觀察到Tau擴(kuò)散，而未作基因干擾處理的小鼠對側(cè)海馬可以觀察到Tau擴(kuò)散。 可見，LRP1是Tau內(nèi)吞和腦內(nèi)擴(kuò)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，基于此進(jìn)一步展開研究，以期早日突破神經(jīng)退行性疾病的治療瓶頸。