武漢云克隆科技股份有限公司

近期，動(dòng)物界最火的網(wǎng)紅莫過(guò)于蝙蝠了，這里暫時(shí)對(duì)穿山甲say sorry！2019年底至今武漢乃至全國(guó)范圍內(nèi)爆發(fā)了新型冠狀病毒肺炎，是繼SARS病毒后又一次爆發(fā)性的病毒性肺炎疫情。根據(jù)多項(xiàng)研究將此次病毒源頭指向蝙蝠。作為最強(qiáng)“移動(dòng)病毒庫(kù)”，蝙蝠攜帶了多種令人望而生畏的致命病毒，如埃博拉病毒(EBoV)、馬爾堡病毒(MV)、狂犬病毒(RV)、SARS冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合癥病毒(MERS-CoV)以及我們正在攻克的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)等，它卻還能獨(dú)善其身。對(duì)于這一點(diǎn)，相信大家都很好奇。

蝙蝠“百毒不侵”的原因？

究竟是什么原因讓蝙蝠如此與眾不同？

從進(jìn)化的角度考慮，蝙蝠擁有著強(qiáng)大的DNA損傷修復(fù)能力。中科院武漢病毒所的研究顯示，蝙蝠的DNA損傷修復(fù)通路存在大量正向選擇的基因（Zhang et al, Science 2013）。文章通過(guò)比較分析果蝠和大衛(wèi)鼠耳蝠（食蟲(chóng)蝙蝠）的基因組，發(fā)現(xiàn)一系列與DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)或DNA修復(fù)通路相關(guān)的基因，其中NF-κB家族轉(zhuǎn)錄因子c-REL不僅在固有免疫中發(fā)揮功能，還與DNA損傷反應(yīng)具有一定關(guān)系¹。蝙蝠是唯一能飛的哺乳動(dòng)物，通過(guò)提升DNA損傷修復(fù)能力來(lái)抵抗飛行導(dǎo)致的高代謝率、高氧化應(yīng)激水平等諸多情況。有科學(xué)家推測(cè)，由飛行帶來(lái)的壓力和細(xì)胞損傷，可能使得蝙蝠自己進(jìn)化出一套機(jī)制，使其免疫系統(tǒng)一直處于“活躍”狀態(tài)。此推測(cè)仍需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

從免疫的角度來(lái)看，蝙蝠的特殊免疫系統(tǒng)也發(fā)揮了極大的作用。干擾素是哺乳動(dòng)物防御病毒的先鋒，當(dāng)機(jī)體被病毒感染時(shí)，被感染的細(xì)胞會(huì)釋放干擾素，使周?chē)募?xì)胞提高抗病毒防御能力，迅速對(duì)病毒感染做出應(yīng)答。然而大量的干擾素亦會(huì)激發(fā)免疫反應(yīng)，生成多種炎癥因子，促使炎癥反應(yīng)失控造成自身機(jī)體損傷。2005年Huang KJ, Su IJ等人發(fā)表文章提出SARS冠狀病毒（SARS-CoV）感染后可誘發(fā)大量γ-干擾素（IFNγ）相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，細(xì)胞因子風(fēng)暴可能導(dǎo)致SARS患者的免疫病理學(xué)損傷²。不同于其他哺乳動(dòng)物，蝙蝠能持續(xù)的表達(dá)抗病毒的因子干擾素(IFN)，干擾病毒的復(fù)制來(lái)抵抗病毒入侵機(jī)體的同時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，使得蝙蝠能夠一直處于抗病毒狀態(tài)又不會(huì)造成自身機(jī)體免疫損傷。2016年發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊（PNAS）上的封面文章報(bào)道了蝙蝠干擾素在進(jìn)化過(guò)程中的適應(yīng)性突變（Zhou et al, PNAS, 2016）³。不同于其他哺乳動(dòng)物，蝙蝠正常組織中的IFNα本底表達(dá)水平高，使得蝙蝠一直處于“全天候防御”狀態(tài)。

圖1.蝙蝠的STING蛋白S358位點(diǎn)突變（Cell Host & Microbe 2018. 23(3):297-301.e4）

長(zhǎng)期開(kāi)啟免疫系統(tǒng)，并不會(huì)導(dǎo)致蝙蝠因炎癥反應(yīng)而損傷自身組織和器官，這也是蝙蝠免疫系統(tǒng)的獨(dú)到之處?？茖W(xué)家針對(duì)10種蝙蝠進(jìn)行基因分析，結(jié)果顯示PYHIN基因家族缺失。PYHIN家族是唯一一類(lèi)能夠激活炎癥小體的DNA傳感器，其缺失可能暗示著炎癥反應(yīng)的減弱⁴。另外也有研究發(fā)現(xiàn)（如圖1），30多種蝙蝠的STING蛋白激活的關(guān)鍵位點(diǎn)S358位均發(fā)生點(diǎn)突變⁵，大幅度減弱下游干擾素的激活效應(yīng)以及抗病毒效應(yīng)，即蝙蝠具有微調(diào)機(jī)體防御病毒水平的能力，能夠有效但不過(guò)分的對(duì)病毒進(jìn)行免疫防御。而蝙蝠STING基因S358位點(diǎn)突變，且伴隨著TBK1激酶活性和其下游IRF3磷酸化的水平降低(如圖2)⁵，這極可能是削弱由IFN介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的原因。也許就是蝙蝠為自己營(yíng)造的輕松的免疫環(huán)境，使得它能夠攜帶如此多的致命病毒而不致病。

圖2. 蝙蝠STING基因S358位點(diǎn)突變導(dǎo)致干擾素激活減弱（Cell Host & Microbe 2018. 23(3):297-301.e4）

新型肺炎的治療新思路

對(duì)于蝙蝠抗病毒能力的機(jī)理研究也給新型肺炎治療提供了一些新的思路。由于干擾素可以有效的抗病毒，目前臨床上抗病毒治療使用的主要是IFNα, 已作為慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等疾病的臨床用藥。2020年1月22日，衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》中指出，IFNα（干擾素的一種）霧化吸入，可作為抗新型冠狀病毒治療措施，用以提高患者呼吸道黏膜的病毒清除效果。

另外，重癥新型冠狀病毒肺炎患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)而損傷自身組織和器官。為了有效阻斷“炎癥因子風(fēng)暴”，一些用于降低TBK1激酶活性的藥物逐漸被納入臨床治療和臨床研究中。如TBK1抑制劑-Amlexanox，通過(guò)降低TBK1活性而減弱炎癥反應(yīng)；靶向 STING 蛋白的共價(jià)抑制劑通過(guò)阻斷人 STING 棕櫚?；档?TBK1 磷酸化水平。

面對(duì)仍在持續(xù)的新型冠狀病毒疫情，隨著病毒致病機(jī)理和藥物、疫苗的不斷深入研究，期望能早日找到新冠解藥，攻克疫情。

云克隆新型冠狀病毒肺炎研究工具

為協(xié)助科研工作者對(duì)新型冠狀病毒SARS-CoV-2的研究，云克?。–loud-Clone） 研制了一系列相關(guān)的科研試劑，包括蛋白、抗體和試劑盒產(chǎn)品。精選產(chǎn)品如下：

更多信息，歡迎訪問(wèn)：http://www.gocciabike.com.cn/.

1. Guojie Zhang, Christopher Cowled3, Zhengli Shi, et al. Comparative Analysis of Bat Genomes Provides Insight into the Evolution of Flight and Immunity. Science, 2013:339(6118):456-460

2. Huang KJ, Su IJ. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. J Med Virol. 2005.02;75(2):185-94.

3. Peng Zhou, et al. Contraction of the type I IFN locus and unusual constitutive expression of IFN-α in bats. PNAS. 2016 Mar 8; 113(10): 2696–2701.

4. Matae Ahn, et al. Unique Loss of the PYHIN Gene Family in Bats Amongst Mammals: Implications for Inflammasome Sensing. Sci Rep. 2016; 6: 21722.

5. JiazhengXie, YangLi, XuruiShen, et al. Dampened STING-Dependent Interferon Activation in Bats. Cell Host Microbe. 2018 Mar 14;23(3):297-301.e4